Allgemeines
Die Niemann-Pick-Krankheit (NPD) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Sie gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Es wurden drei Typen der NPD unterschieden, die Typen A, B und C. Den NPD Typen A und B liegen Mutationen im SMPD1-Gen zugrunde, das für die Sphingomyelin-Phosphodiesterase 1 kodiert. Folge ist ein durch ein Defizit an saurer Sphingomyelinase charakterisiert. Der NPD Typ C betrifft etwa 1 von 150.000 Lebendgeburten und beruht auf Mutationen in den Genen NPC1 oder NPC2 und führt zu einem Defekt im Cholesterintransport und -stoffwechsel vorwiegend im Gehirn. Cholesterin sammelt sich in Lysosomen von Körperzellen an mit den Folgen von Organvergrößerungen und Funktionsstörungen, insbesondere neurologische und psychiatrische Störungen und Ausfälle, die schließlich das Leben begrenzen. Der Typ C gehört zu den neurodegenerativen Krankheiten. Die Behandlung hat vielfältige Aspekte zu berücksichtigen: Es wird ein holistischer Ansatz verfolgt 1.
Symptome und Befunde
Durch die Cholesterineinlagerung kommt es in unterschiedlichem Ausmaß zu folgenden Symptomen und Befunden:
Leber- und Milzvergrößerung (Hepatosplenomegalie) wegen Lipidspeicherung sowie zu einer
Erhöhung von Serum-Bilirubin bis hin zu einer Gelbsucht (Ikterus).
Eine Lungenbeteiligung in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung ist bei allen 3 Typen zu finden, häufiger allerdings bei NPD Typ B. Es kommt zu wiederkehrenden Lungeninfektionen und Atemversagens. 2
Die wesentlichsten Symptome bei Typ C betreffen Gehirn und Nervensystem. Es kommt in variablem Ausmaß zu ganz unterschiedlichen Symptomen wie
- Ataxie, Tremor, Muskelschwäche, Augenbewegungsstörungen, Lidheberschwäche (Ptosis), Epilepsie, Halluzinationen, Parkinson, Psychosen verschiedener Art und zunehmende Demenz. Eine beginnende Demenz im Kindesalter kann zur Diagnose führen.
Keines der Symptome ist für sich genommen direkt diagnoseweisend.
Prognose
Je früher im Leben die Symptomatik der Niemann-Pick-Krankheit offenbar wird, desto schlechter ist die Prognose quo ad vitam. Meist wird die Erkrankung im Kindesalter entdeckt. Aber es gibt zunehmend Fälle, bei denen die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Das erreichte mittlere Überleben lag bisher bei 13 Jahren (0,1 – 69 Jahre). 3
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst den direkten Nachweis von gespeichertem, unverestertem Cholesterin in Gewebeproben auffälliger Organe (Nachweis von Schaumzellen). Eine Bestätigung erfolgt durch Nachweis einer Mutation im NPC1- oder NPC2-Gen. Differenzialdiagnostisch sind bei sehr jungen Kindern und Säuglingen die Typen A und B im Vordergrund, die über eine genetische Analyse (Mutation des SMPD1-Gens) erkannt werden können 4. Der Typ A ist der häufigere von beiden und führt meistens bereits innerhalb der ersten 2 – 3 Jahre zum Tod. Der Typ B kann das Erwachsenenalter erreichen.
Therapie
Die Behandlung ist jeweils nach den Symptomen zu gestalten. Es wird eine gesamtheitlicher Ansatz erstrebt. 1
Miglustat: Bei schwerer Lungenfunktionsstörung wird eine Lungentransplantation und eine hämatopoetische Stammzelltransplantationen als erfolgreich beschrieben. Medikamentös ist eine krankheitsmodifizierende Substratreduktionsbehandlung mit Miglustat eine Option, allerdings mit der Einschränkung bei neurologischen Erkrankungen, Nierenproblemen und Schwangerschaft (vgl. Medline-Eintrag). Miglustat ist ein Hemmer des Enzyms Glukosylceramidsynthase, dem ersten Enzym in einem Stoffwechselweg, der zur Synthese der meisten Glykosphingolipide führt. 2
Hydroxypropyl-beta Cyclodextrin (HPβPD) vermag das in den Zellen gespeicherte Cholesterin aus den Lysosomen zu mobilisieren und den Cholesteringehalt der Leber zu normalisieren. In einer Langzeitstudie wurde gezeigt, dass unter intravenöser Anwendung und nach intrathekaler Injektion (Injektion in den Liquorraum von Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit) eine Stabilisierung der Symptomatik eintrat, die je nach Ausprägung der Symptomatik mehr oder weniger ausgeprägt war. Die meisten Patienten zeigten eine neurologische Verbesserung alleine auf die intravenöse Applikation. Das Medikament hat keine ernsthaften Nebenwirkungen hervorgebracht. 5 Eine intrathekale Verabreichung (in den Liquorraum des Gehirns) führte bei einer kleinen Beobachtungsgruppe zu stabilem Verlauf bis zu geringer Symptomverbesserung. 6
HDL-Nanopartikel: Ein neuer Therapieansatz der Niemann-Pick-Krankheit nutzt die Funktion des HDL (high-density Lipoprotein) aus, unverestertes Cholesterin aus den peripheren Körperzellen aufzunehmen und in die Leber zu transportieren, die es dann in die Galle ausscheidet. Dazu wurden künstliche Nanopartikel hergestellt, die HDL-ähnlich sind und aus Apolipoprotein A1 (ApoA1) oder analogen Proteinen und eine umhüllende Lipiddoppelschicht bestehen. Diese synthetischen sHDL-Nanopartikel bzw. rekonstituierten HDL (rHDL) vermögen wie natürliches HDL unverestertes Cholesterin aufzunehmen. Ihre Funktion wurde an Patienten mit Arteriosklerose getestet, wo sie Cholesterin mobilisieren konnten und gut vertragen wurden. Allerdings hatten sie keinen eindeutigen Effekt bezüglich einer Verkleinerung der Plaques. 7 8 Bei Tiermodellen der Niemann-Pick-Krankheit konnte ebenfalls eine Cholesterin-Mobilisierung nachgewiesen werden. Zusätzlich kam es bei ihnen auch zu einer messbaren Reduzierung des Bilirubinspiegels im Blut, der Makrophagengröße in der Leber und einer Verringerung des Gewichtsdefizits. Zudem wurde auch beim Typ A der Niemann-Pick-Krankheit eine Verbesserung erzielt, da HDL auch Sphingomyeline transportiert. Die Behandlung der NP-Erkrankung vom Typ C wie vom Typ A wird damit auch beim Menschen als Erfolg versprechend angesehen. 9
Gen-Therapie: Eine Gen-Therapie (mit AAV9-EF1a-NPC1) führte bei Mäusen mit NPC1-Defekt zu signifikant erhöhten Überlebensraten (von wenigen Tagen auf bis zu 166 Tage) und einer verringerten Akkumulation von Cholesterin in der Leber. Daher wird die Gentherapie als eine mögliche therapeutische Option für NPC1-Patienten angesehen. 10 11 12
A2A-Adenosinrezeptor-Stimulation: Experimentell wurden vielversprechende Ergebnisse mit einer A2A-Adenosinrezeptor-Stimulation erzielt 13.
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Ergänzende Informationen
Weiteres
Anhang: Entstehung
Unverestertes (nicht wasserlösliches) Cholesterin, das aus LDL (low-density lipoprotein) stammt, wird in den Zellen normalerweise durch zwei miteinander kooperierende Proteine (NPC1 und NPC2) aus den Lysosomen in innere Membranen transferiert, wo es für die Membrandynamik und die Steroidproduktion verwendet wird.
Bei der Niemann-Pick-Krankheit führt ein Funktionsverlust von einem der beiden Proteine zu einer Cholesterinansammlung in Lysosomen (intrazelluläre bläschenartige Organelle zur Entsorgung von Abfallprodukten): der Defekt von NPC1 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 (NPC1; 5 %) und der von NPC2 zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 (95 %). Die Typen A und B mit ähnlichem klinischem Bild entstehen durch Funktionsverlust des lysosomalen Enzyms saure Sphingomyelinase, mit der Folge eine Speicherung von Sphingolipiden und Cholesterin.
Das in peripheren Zellen nicht verwendete überschüssige Cholesterin wird von HDL (high-density lipoprotein) aufgenommen und im Blutplasma verestert und damit wasserlöslich gemacht. Es gelangt in die Leber und wird dort mit der Galle ausgeschieden (siehe hier). 14
Die auffälligste Folge betrifft eine Neurodegeneration (Abbau von Nervenzellen) im Gehirn mit Verlust von Punkinje-Fasern, vor allem im Kleinhirn, mit der Folge einer Reihe von neurologischen und psychiatrischen Komplikationen und Erkrankungen. 15
- J Inherit Metab Dis. 2026 May;49(3):e70185. doi: 10.1002/jimd.70185[↩][↩]
- Biomolecules. 2024 Feb 11;14(2):211. doi: 10.3390/biom14020211[↩][↩]
- Mol Genet Metab. 2019 Apr;126(4):466-469. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.02.004.[↩]
- Mol Genet Metab. 2017 Jan – Feb;120(1-2):27-33. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008.[↩]
- Orphanet J Rare Dis. 2019 Oct 21;14(1):228. doi: 10.1186/s13023-019-1207-1.[↩]
- Pediatr Neurol. 2018 Mar;80:24-34. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.12.014.[↩]
- Am Heart J. 2019 Feb;208:81-90. doi: 10.1016/j.ahj.2018.11.008.[↩]
- J Am Heart Assoc. 2015 Aug 25;4(8):e002171. doi: 10.1161/JAHA.115.002171.[↩]
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- Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. DOI: 10.1093/hmg/ddy212 .[↩]
- Sci Rep. 2020 Aug 7;10(1):13334. doi: 10.1038/s41598-020-70290-w. PMID: 32770132; PMCID: PMC7414904.[↩]
- Int J Mol Sci. 2021 Aug 17;22(16):8858. doi: 10.3390/ijms22168858[↩]
- BMC Med 17, 200 (2019) doi:10.1186/s12916-019-1423-5[↩]
- Hum Mol Genet. 2018 Sep 1;27(17):3079-3098. doi: 10.1093/hmg/ddy212. PMID: 29878115; PMCID: PMC6097154.[↩]