Magendarmkrankheiten / Therapie / Tumorkrankheiten

Therapie des Magenkarzinoms

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Die Therapie des Magenkarzinoms richtet sich nach dem Tumorstadium. Ein auf die Schleimhaut (Mukosa) beschränkter Tumor kann endoskopisch durch Mukosektomie entfernt werden. Im Frühstadium wird eine chirurgische Resektion mit neoadjuvanter Chemotherapie durchgeführt inklusive einer ausgedehnten Entfernung der ableitenden Lymphbahnen mit den erreichbaren Lymphknoten (Lymphadenektomie). Fortgeschrittene Karzinome profitieren von einer ausgedehnten Resektion mit postoperativer Radiochemotherapie. (1)Therap Adv Gastroenterol. 2012 Jan;5(1):49-69

→ Magenkarzinom

Endoskopische Therapie

Endoskopisch kann ein Carcinoma in situ (Frühkarzinom) durch Polypektomie oder Mukosektomie entfernt werden. Eine Endosonographie vermag zu klären, ob ein suspekter Tumor lokal auf die Schleimhaut beschränkt ist oder invasiv wächst.

Chirurgische Therapie

Gastrektomie

In den Stadien I und II des Magenkarzinoms (zur Stadieneinteilung siehe hier) ist die erste Therapieoption die operative Magenentfernung unter Mitnahme lokaler Lymphknoten (Gastrektomie mit Lymphadenektomie). Ziel ist eine R0-Resektion (“chirurgische Heilung”). Stellt sich bei histologischer Aufarbeitung eine R1-Situation (mikroskopischer Tumorrest) dar, sollte nachreseziert werden (Ziel R0).

Überleben nach Resektion

Bei Patienten, bei denen eine Magenresektion (Gastrektomie) mit kurativer Intention durchgeführt wurde, zeigte sich in einer Studie ein Überleben nach 5 Jahren von 47% und nach 10 Jahren von 34%. Nach palliativer Resektion (Entfernung zur Symptomverbesserung) lag die 1-Jahres-Überlebenszeit bei 57% und die 3-Jahres-Überlebenszeit bei 19%. (2)World J Surg Oncol. 2007 Jul 20;5:81

Adjuvante Kombinationstherapie

Das lokal fortgeschrittene Karzinom des Magens und seines Übergangs zur Speiseröhre spricht bemerkenswert gut auf eine Kombinationsbehandlung einer aggressiven Chemotherapie (Oxaliplatin / Capecitabin) mit einem Mittel gegen Blutgefäßaussprossungen (VEGF-Hemmer zur Antiangiogenese, in einer Studie wurde Apatinib verwendet) an. Diese Behandlung war zur Vorbereitung auf eine möglichst heilende Operation (R0-Resektion) durchgeführt worden. Etwa 97 % konnten einer R0-Resktion zugeführt werden. Das mittlere Überleben ohne Krankheitsfortschritt lag bei 3 ½ Jahren. Die Haupt-Nebenwirkungen (Bluthochdruck, Blutbildveränderungen) waren beherrschbar. (3)BMC Med 20, 107 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02309-0

Die Stadien III und IV kommen für eine operative Therapie des Magenkarzinoms mit kurativer Intention (R0-Resektion) nicht mehr in Frage. Dennoch kann in Einzelfällen eine operative Option bestehen, um Tumormassen zu reduzieren, was bei einer geplanten Chemotherapie vorteilhaft ist. Die Operation sollte einen Sicherheitsabstand von 5 cm (intestinaler Typ) oder 8 cm (diffuser Typ) einhalten; davon hängt die Wahl einer subtotalen oder totalen Gastrektomie ab. (Zur begleitenden / anschließenden Chemoradiotherapie siehe unten.)

Im Stadium IV hat die Gastrektomie gefolgt von einer Chemotherapie keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu einer Chemotherapie allein. Das Überleben nach 2 Jahren für eine alleinige Chemotherapie lag in einer Studienauswertung bei 30 %, bei einer kombinierten Operation und Chemotherapie bei 25 %. Eine Magenresektion wird daher für die Behandlung von Patienten in diesem Tumorstadium als nicht gerechtfertigt angesehen. (4)Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):309-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00553-7.

Chemotherapie

Die perioperatve Chemotherapie des Magenkarzinoms ist im Fluss.

Mögliche Indikationen für eine Chemotherapie des Magenkarzinoms sind eine R2-Resektion (keine vollständige Tumorentfernung möglich) oder ein Magenkarzinom mit Fernmetastasen.

Wirksame Chemotherapeutika: Am wirksamsten sind Doxorubicin, Cisplatin, Oxaliplatin, Epirubicin, Etoposid, Mitomycin, Taxoter, Docetaxel und Irinotecan. Verwendete Protokolle sind beispielsweise

  • Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine (EOX),
  • Capecitabine plus Cisplatin,
  • Fluorouracil plus Cisplatin (5)World J Gastroenterol. 2015 Jun 28;21(24):7343-8,
  • Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil und Capecitabin (ECF/ECX)
  • Docetaxel, Oxaliplatin, Leucovorin, Fluoruracil (FLOT) (6)Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948-1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1. Epub 2019 Apr 11. … Continue reading
  • Epirubicin/Cisplatin/Fluorouracil (ECF) (7)BMC Cancer. 2015 Jul 21;15:532. doi: 10.1186/s12885-015-1529-x. PMID: 26194186; PMCID: PMC4507314.

Weitere Kombinationen waren und sind noch in Verwendung, wie FOLFIRI, ELF, FAMTX, EAP, TCF. Mit Einzelsubstanzen können Remissionsraten bis zu 30%, mit Substanzkombinationen bis zu 50 % erreicht werden. Für FOLFIRI wurde ein mittleres Überleben von 11,6 Monaten, ein 1-Jahresüberleben von 48 % und ein 2-Jahresüberleben von 17,8% beschrieben. (8)Chemotherapy. 2006;52(5):264-70 Für die Kombination von Docetaxel plus Cisplatin konnte ein Ansprechen von > 40 %, eine progressionsfreie Zeit von im Mittel 7 Monaten und ein mittleres Überleben von 11,5 Monaten erreicht werden (9)Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Jan;59(1):17-21.

Therapie bei Operabilität

Prinzipiell kann eine Operation auch dann in Betracht gezogen werden, wenn der Tumor nicht mehr lokal begrenzt ist, aber noch keine Fernmetastasen vorliegen (s. o.). In diesem Fall sind die Prognosen sehr viel besser. Es existieren inzwischen viele Daten zu einer anschließenden Radiochemotherapie und zu einer perioperativen neoadjuvanten Therapie.

Eine neoadjuvante Chemotherapie, die 2007 noch nicht empfohlen wurde (10)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005047, trägt nach neueren Erkenntnissen zu einer deutlichen Prognoseverbesserung (Verminderung des Lymphknotenbefalls, der Mortalität und der Ro-Operabilität) bei (11)World J Gastroenterol. 2014 Dec 28;20(48):18413-9 (12)World J Gastroenterol. 2012 Dec 28;18(48):7384-93 (13)PLoS One. 2014 Jan 30;9(1):e86941. doi: 10.1371/journal.pone.0086941. In einer retrospektiven Auswertung von operablen Magenkarzinomen zeigte sich ein signifikant verbessertes mittleres Überleben in der Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie (NAC) von 54 Monaten versus 25 Monate ohne NAC. (14)Chin Med Sci J. 2015 Jul;30(2):84-9 Eine deutsche Studie verglich die perioperativen Protokolle ECF/ECX mit FLOT bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom ohne Fernmetastasen. In der FLOT-Gruppe lag das mittlere Gesamtüberleben mit 50 Monaten deutlich höher als in der ECF/ECX-Gruppe mit 35 Monaten. (15)Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948-1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1. Epub 2019 Apr 11. … Continue reading

Die Kombination von Oxaliplatin, Capecitabin mit einen VEGF-Hemmer (Apatinib) erzielt gute Resultate. In einer kleinen Studie, in der eine R0-Resektion angestrebt und zu etwa 97 % erreicht wurde, lag das mittlere Überleben ohne Krankheitszeichen (ohne Tumornachweis) bei 3 1/2 Jahren. (16)BMC Med 20, 107 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02309-0

Radiochemotherapie nach RO-Resektion (chirurgische Heilung: Nach einer radikalen Resektion hatte in einer Koreanischen Studie eine adjuvante Chemoradiotherapie (Protokoll mit 5-FU plus Leucovorin gefolgt von einer Bestrahlung) die 5-Jahres-Überlebensrate und die relapsfreie Überlebensrate auf 60 % und 57 % erhöht. (17)Ann Oncol. 2003 Sep;14(9):1373-7. doi: 10.1093/annonc/mdg366. PMID: 12954575. Das Ergebnis wurde mehrfach bestätigt, wie Reviews ergeben: eine postoperative Chemoradiotherapie verbessert das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben. Insbesondere verbessert eine zusätzliche Radiotherapie den Effekt der postoperativen Chemotherapie. (18)Oncotarget. 2017 Dec 28;9(12):10734-10744. DOI: 10.18632/oncotarget.23754. PMID: 29535839; PMCID: … Continue reading (19)Strahlenther Onkol. 2019 Aug;195(8):695-706. English.  DOI: 10.1007/s00066-019-01431-y . Epub 2019 … Continue reading

Therapie des Magenkarzinoms mit Biologika

Neue therapeutische Überlegungen zielen auf Signalwege, deren Störung mit der Entwicklung des Magenkarzinoms in Zusammenhang gebracht werden (20)World J Gastroenterol. 2016 May 21;22(19):4638-50 (21)World J Gastroenterol. 2016 May 28;22(20):4812-23.

Anti-EGF-Therapie: HER2-positive Magenkarzinome (HER2: “human epidermal growth factor receptor 2”) sprechen auf Chemotherapie (Capecitabine plus Cisplatin oder Fluorouracil plus Cisplatin) plus Trastuzumab (ein monoklonaler Antikörper gegen „epidermal growth factor 2“, HER2) besser an als auf Chemotherapie alleine. In einer Studie fand sich in der Gruppe mit Trastuzumab ein mittleres Überleben von 13,8 Monaten im Vergleich zu der Chemotherapiegruppe ohne Trastuzumab mit 11,1 Monaten (22)Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97. (23)Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97

Antiangiogenetische Substanzen, die Aussprossungen von Tumorgefäßen hemmen, sind ebenfalls Erfolg versprechend. Solch eine Substanz ist Ramucirumab, ein gegen den “vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2, gerichteter Antikörper. Zusammen mit Paclitacel führt er zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,2 Monate (9,6 vs. 7,4 Monate) (24)Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35..

Anti-c-MET-Therapie: In Magenkarzinomzellen findet man eine aberrante Amplifikation des MET-Gens, das für das Proto-Onkogen c-MET kodiert. Dieses ist ein bekannter Rezeptor des Wachstumsfaktors für Leberzellen (hepatocyte growth factor receptor, HGFR). MET spielt eine Schlüsselrolle für das Tumorwachstum auch von Magenkrebs. Ein Antikörper, der den MET-Signalweg hemmt, ist Rilotumumab. In einer Phase-II-Studie verlängerte der Antikörper das progressionsfreie Überleben um wenige Wochen (25)Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1007-18. In der Phase-III-Studie war Letalität allerdings therapiebedingt etwas erhöht. Andere Substanzen mit gleicher Zielrichtung mögen in Zukunft weniger Nebenwirkungen zeigen (26)World J Gastrointest Oncol. 2015 Nov 15;7(11):317-27.

mTOR-Hemmer: Sie hemmen Zellwachstum und Gefäßbildung (Angiogenese) des Tumors. Everolimus scheint aber nur schwach zu wirken (27)J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31):3935-43.

Therapie HER2-positiver Tumore, Therapieprotokoll laut Literatur (28)Curr Treat Options Oncol. 2020 Jul 28;21(9):70. doi: 10.1007/s11864-020-00774-4. PMID: 32725377.: Erstlinientherapie: Chemotherapie (5FU/Platin) plus Trastuzumab (ein EGF2-Hemmer); Zweitlinientherapie: Ramucirumab (eine VEGF-Rezeptor-Hemmer) als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie.

PD-L1-positive Tumore: Bei immunhistologischen Nachweis einer hohen Expression von PD-L1 (programmed cell death L1) auf den Tumorzellen kann der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (ein Hemmer des programmierten Zelltods) lebensverlängernd wirken. In einer Studie an Patienten, die nach 2 Therapiezyklen eine Progression erlebten, führte der Antikörper bei PD-1-Positivität zu einer mittleren Ansprechdauer von 16,3 (vs. 6,4 bei PD-1-Nagativität) Monaten. Höhergradige Nebenwirkungen traten bei 17,8% der Patienten auf. (29)JAMA Oncol. 2018 May 10;4(5):e180013. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.0013. Epub 2018 May 10. Erratum … Continue reading

Perspektiven

Verschiedene neue Therapieansätze werden diskutiert. Beispiele:

  • Therapie bei ICAM-1-Positivität (ICAM: intercellular adhesion molecule 1): ICAM-1 bedeutet beschleunigte Tumorausbreitung und verkürzte Überlebenszeit. Tierexperimente zeigen, dass CAR-T-Zellen, die gegen ICAM-1 gerichtet sind, zusammen mit Paclitaxel einen Überlebensvorteil bieten. (30)Mol Ther Oncolytics. 2020 Aug 21;18:587-601. DOI: 10.1016/j.omto.2020.08.009. PMID: 32995483; … Continue reading
  • Micro-RNA (miR) sind vielfältig mit Förderung oder Hemmung von Gewebewachstum und Tumorwachstum und Metastasierung assoziiert. miR-1249 fördert Wachstum und Ausbreitung verschiedener Tumore, so auch die des Magenkarzinoms. Es wird als mögliches therapeutisches Ziel angesehen. (31)Onco Targets Ther. 2021 Feb 24;14:1249-1259. DOI: 10.2147/OTT.S272599. PMID: 33658793; PMCID: … Continue reading MicroRNA-4316 hemmt Wachstum und Ausbreitung des Tumors über Angriff auf das VEGF-A-Gen. Dies hat, so wird vermutet, therapeutische Aspekte. (32)Cancer Cell Int. 2020 Feb 22;20:62. DOI: 10.1186/s12935-020-1132-3. PMID: 32123520; PMCID: … Continue reading Auch andere microRNA, wie miR-1254, miR-300/FA2H, miR-383-5p, miR-31 und miR-596, wurden mit dem Magenkrebs assoziiert gefunden. Zu Mikro-RNA wiehe hier.
  • Immuntherapie: es werden Immun-Checkpoint-Regulatoren gesucht, die Ziel einer Therapie sein können. (33)Brief Funct Genomics. 2019 Mar 22;18(2):107-112. DOI: 10.1093/bfgp/ely019. PMID: 30388190. In einer Studie hat sich gezeigt, dass Chemotherapie plus zusätzlich Nivolumab (PD-1-Inhibitor: Hemmer des programmierten Zelltods, Apoptose) das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Magen- und Speiseröhrenkrebs signifikant verbessert. Dies sollte nach Ansicht der Autoren eine neue Standard-First-Line-Therapie dieser Tumore sein. (34)Lancet Volume 398, ISSUE 10294, P27-40, July 03, 2021
  • Trifluridine–Tipiracil (FTD–TPI): Diese Medikamente stören die DNA-Replikation und führen zum Zelltod. Unter ihrer Kombination verbesserte sich in einer Studie das Gesamtüberleben des fortgeschrittenen Karzinoms vs. Placebo in den Untergruppen des Cardiakarzinoms und des Magenkarzinoms (unterhalb des gastroösophagealen Übergangs) um 25% und 33%. (35)Gastric Cancer. 2021 Jul;24(4):970-977. doi: 10.1007/s10120-021-01156-x.

Die zukünftige Entwicklung der Therapie des Magenkarzinoms zielt auf eine personalisierte Behandlung. Diese Perspektive resultiert aus der Tatsache, dass der Krebs eine große Heterogenität aufweist, bei der verschiedene Signalwege aktiv sein können. Es existieren verschiedene Entstehungswege, die den Tumorprozess wahrscheinlich über verschiedene Signalwege ansteuern. Neben Helicobacter pylori und dem Ebstein-Barr-Virus, die für 90% und 10% der Fälle verantwortlich sind, kommen auch Nitrosamine und andere Karzinogene, sowie Bakterien und ihre Metabolite in Betracht. Die Entwicklungen müssen abgewartet werden. (36)Dig Dis. 2020;38(4):280-285. DOI: 10.1159/000506509. Epub 2020 Feb 17. PMID: 32062657.

Strahlentherapie

Das Magenkarzinom ist wenig strahlensensibel; zudem liegen empfindliche Schleimhäute des Gastrointestinaltrakts in der Nähe, so dass mit einer Strahlenmukositis zu rechnen ist. Dennoch zeigt eine Chemoradiotherapie nach kurativ geplanter Operation beim Magenkarzinom Stadien Ib – IV (inklusive Fluorouracil als Sensitizer für die Bestrahlung) in Studien eine Verbesserung des Überlebens. Es lag nach 5 Jahren bei im Mittel 40% versus 28% ohne Chemoradiotherapie. (37)N Engl J Med. 2001 Sep 6; 345(10):725-30

Therapie des malignen Aszites

Eine Peritonitis carcinomatosa (Krebsaussaat im Bauchfell) beim Magenkarzinom ist relativ therapieresistent und hängt von der Empfindlichkeit des Tumors auf Chemotherapie ab. Wenn Aszites auftritt, hilft oft nur eine Massenparacentese (Ablassen von Bauchwasser), die meist wiederholt durchgeführt werden muss. Die Punktionsintervalle können durch den trivalenten Antikörper Catumaxomab deutlich verlängert werden. (38)Int J Surg Oncol. 2014;2014:912418. doi: 10.1155/2014/912418

→ S3-Leitlinie Magenkarzinom

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Verweise

Literatur[+]