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Diagnostik der Hepatitis B

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Zur sicheren Diagnostik der Hepatitis B dient in erster Linie die PCR (Polymerasekettenreaktion). Sie ist die empfindlichste Methode, HBV-DNA zu entdecken und gleichzeitig die Zahl der Kopien (Viruspartikel) zu bestimmen.

Die Hepatitis-B-Diagnostik betrifft den Nachweis einer aktuellen oder durchgemachten Hepatitis B. Er wird durch den Nachweis von Virusbestandteilen (durch eine PCR) und der Wirtsreaktion (Nachweis von Antikörpern gegen das Virus) geführt. (1)Clin Microbiol Rev. 2020 Feb 26;33(2):e00046-19. DOI: 10.1128/CMR.00046-19

Virusbestandteile sind:

  • HBV-DNA (Hepatitis-B-Virusgenom)
  • HBsAg (Hepatitis B-Surface-Antigen, Oberflächenantigen des HBV, macht 90% der Virushülle aus),
  • HBeAg (Hepatitis-B-e-Antigen, Protein, Genprodukt eines precore-/core-Gens),
  • HBcAg (Hepatitis-B-core-Antigen).

Die Wirtsreaktion besteht aus der Bildung von Antikörpern, so von Anti-HBsAg, Anti-HBe und Anti-HBc.

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PCR

Die Hepatitis-B-Diagnostik zielt auf eine möglichst gesicherte Information darüber, ob ein Patient mit HBV infiziert ist und aktuell als infektiös gelten muss, in welchem Stadium seine Infektion ist und wie die Prognose eingeschätzt werden kann. Die empfindlichste Methode, HBV-DNA zu entdecken, ist die PCR (Polymerasekettenreaktion). Sie ermöglicht es, gleichzeitig die Zahl der Kopien (Viruspartikel) zu bestimmen. Es gibt verschieden empfindliche Bestimmungs-Kits (z. B. Untergrenze bei 250 oder bei nur 50 Kopien pro Milliliter). Das Testergebnis wird in IU sowie Kopien / ml angegeben (Umrechnung: 5,8 Kopien/ml entsprechen 1 IU).

Die PCR zum Virusnachweis kann auch auf einem histologischen Schnitt durchgeführt werden.

Korrelation von HBV-DNA und Hepatitis-Aktivität

Niedrige HBV-DNA (unter 10000 Kopien/ml = unter 2000 IU/ml) ist mit einem höheren Prozentsatz an normaler GPT korreliert (ca. 70%) als hohe HBV-DNA (> 1 Mio Kopien/ml) (immerhin an die 40%; inaktiver Virus-Trägerstatus mit in der Regel normaler Leberhistologie); das histologische Fibrosestadium und die histologische Entzündungsaktivität dagegen korrelierten nicht mit der HBV-DNA. (2)Med Klin 2007; 102: 351-7 Bei höherer Virusreplikation, die über 6 Monate nach einer frischen Infektion andauert, besteht chronischen Hepatitis.

Serologische Marker in der Hepatitis-B-Diagnostik

Die Hepatitis-B-Diagnostik stützt sich zunächst auf serologische Marker und betrifft den Nachweis einer aktuellen oder durchgemachten Hepatitis B. Der Nachweis von Antikörpern gegen das Virus (Wirtsreaktion) lässt bereits weitgehend eine aktuelle, eine durchgemachte und eine chronische Infektion nachweisen. Wirtsreaktionen sind Anti-HBe, Anti-HBc, Anti-HBs. Als Übersichtsuntersuchung auf eine aktuelle Hepatitis-B-Infektion werden HbsAg und Anti-HBc benutzt. Falls diese negativ sind, liegt in der Regel keine HBV-Infektion vor. Im Zweifelsfall (z. B. im “diagnostischen Fenster” bei frischer Infektion) sollte eine PCR durchgeführt werden. Die HBV-PCR (Polymerasekettenreaktion) ist die empfindlichste direkte Nachweismethode des Hepatitis-B-Virus.

HBsAg (früher als Australia-Antigen bezeichnet) ist das Hepatitis-B-surface-Antigen (Oberflächenantigen des Virus) und der wichtigste Parameter für den Nachweis einer B-Infektiosität. In über 90% wird es innerhalb von 6 Monaten nach einer frischen HBV-Infektion negativ. Persistiert es, so kann eine chronische Hepatitis vorliegen (meist der Fall) oder ein inaktiver HBV-Trägerstatus (eher selten der Fall).

Anti-HBc ist ein Antikörper gegen das Hepatitis-B-core-Antigen (Kapsidantigen des Virus) und der wichtigste Parameter für eine aktive oder abgelaufene HBV-Infektion, da die Positivität in der aktiven Entzündungsphase beginnt und dauerhaft bleibt. Ist Anti-HBc alleine nachweisbar (keine sonstigen Marker) und ist die Person gesund, dann liegt entweder ein falsch positiver Test vor oder ein Zustand nach durchgemachter Hepatitis B mit fortbestehendem niedrigtitrigem Anti-HBs.

Anti-HBs ein Antikörper gegen das HBs-Ag: Mit seiner Bestimmung wird geprüft, ob eine Hepatitis B durchgemacht worden ist. Sein Nachweis bedeutet Immunität. In der Regel ist bei durchgemachter HBV-Infektion auch Anti-HBc positiv.

Wenn Anti-HBs positiv ist aber Anti-HBc negativ, dann ist der Titer sehr wahrscheinlich durch Impfung zustande gekommen.

In sehr seltenen Fällen kann bei positivem HBsAg und negativem Anti-HBc eine HBV-Infektion vorliegen, nämlich bei:

  • Mutation im core-Gen
  • selektivem Immundefekt
  • starkem Überschuß an HBcAg und dadurch bedingter Immunkomplexbildung mit Anti-HBc

HBeAg ist nur während der aktiven Replikationsphase des B-Virus nachweisbar (siehe hier). Tritt Anti-HBe auf, so verschwindet HBeAg, was eine HBV-Elimination anzeigt. In etwa 10% kommt es allerdings zur Mutation (precore-Mutation), die dazu führt, dass HBeAg nicht mehr nachweisbar ist, obwohl das Virus nicht eliminiert ist. Etwa 5% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion besitzen kein HBeAg; ihre Leberentzündung schreitet i. d. R. besonders rasch fort in Richtung Leberfibrose und Leberzirrhose. (Dazu siehe hier.)

Anti-HBe ist interessant als Zeichen der Ausheilung der akuten Hepatitis B, es sei denn dass eine Precore-Mutation (s. o.) vorliegt. Wenn Anti-HBe nicht innerhalb von 6 Monaten erscheint, ist die Wahrscheinlichkeit für einen chronischen Verlauf groß!

HBcrAg: Das Hepatitis-B-Kernantigen (HBcrAg) ist eine Aminosäuresequenz, die dem HBeAg und dem Hepatitis-B-Kernantigen (HBcAg) gemeinsam ist. HBcrAg korreliert mit intrahepatischer HBV-DNA und ist ein guter Serummarker für die aktive Virusreplikation auch unter Therapie und kann der Therapiekontrolle dienen. (3)J Infect Dis 213:1096–1106. doi: 10.1093/infdis/jiv572 (4)Hepatol Res 47:747–754. doi: 10.1111/hepr.12811

Serologische Befundkonstellationen

Die Hepatitis-B-Diagnostik besteht aus einer Reihe von Markern, die zusammen interpretiert werden müssen:

HBs-Ag Anti-HBc Anti-HBs Deutung
+ + – Aktive HBV-Infektion
– + + HBV-Infektion durchgemacht
– – + Zustand nach Impfung
– + – Kontakt mit HBV hat kürzlich stattgefunden (Fenster: Anti-HBs ist noch nicht nachweisbar); selten: Spätphase der Ausheilung oder aber selten okkulte HBV-Infektion (OBI) möglich. Daher Nachweis der HBV-DNA mit PCR erforderlich.
– – – kein Kontakt mit HBV, Impfung zu empfehlen

Differentialdiagnose

Mutationen im HBV-Genom treten relativ häufig auf, wodurch das Virus der Immunantwort des Wirts entkommen kann. Solche Mutationen haben einen Vorteil für das Virus. Eine HBeAg-Persistenz über 6 Monate hinaus zeigt ebenfalls Chronizität an.

Hohe und frühe Titer an Anti-HBc sagen häufig eine chronische Entwicklung der HBV-Infektion voraus (s.u.).

HBsAg-Persistenz über 6 Monate hinaus zeigt Chronizität an.

Erklärungen, Besonderheiten

HBV

Dane-Partikel, DNA-Virus. Es gehört zu den Hepadnaviren und ist aufgebaut aus einer Hülle mit HBsAg und einem Kern mit DNA und HbcAg.

HBsAg

22 nm großes Partikel ohne DNA, leere Hüllen. Diese Partikel haben für das Virus den Vorteil, Anti-HBs abzufangen und damit dem Virus mehr Überlebenschance zu ermöglichen. Sie sind die ersten Marker einer HBV-Infektion. (Siehe hier.)

HBcAg

Das Hepatitis-core-Antigen findet sich nur in der Leber (bzw. anderen infizierten Organen), nicht im Blut.

HBeAg

HBeAg nimmt in der Hepatitis-B-Diagnostik eine besondere Stellung ein. Es ist ein niedermolekulares lösliches Protein und wird während der Virusreplikationsphase in das Blut abgegeben. Der Übergang vom Nachweis des HBeAg bei einer frischen Hepatitis-Infektion in einen HBeAg-Negativität und gleichzeitig das Entstehen von HBeAg-Antikörpern weist auf eine Überwindung der Infektion hin.  HBeAg ist das Genprodukt des Nukleokapsid-precore/core-Gens (C), wenn die Translation vom ersten AUG-Kodon beginnt. Es kann die Plazenta passieren. Wenn die Translation vom zweiten AUG-Kodon beginnt, wird das HBcAg produziert (Nukleokapsid-Protein). Dieses Protein kann im Gegensatz zum HBeAg nicht sezerniert werden (wohl wegen des Fehlens der precore-Sequenz). Es legt sich um den HBV-DNA-Komplex und formt damit das Nukleokapsid. Der mögliche Effekt des precore-kodierten löslichen sezernierbaren HBeAg, auf das das HBV selbst verzichten kann, ist die Balance zwischen HBV und Wirt günstig für das Virus zu verändert. Zur gleichen Zeit wie HBeAg sind auch HBV-DNA-Polymeraseaktivität und Dane-Partikel im Blut nachweisbar. Etwa 5% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion besitzen kein HBeAg. Sie machen einen schneller fortschreitenden, schwereren Verlauf durch. Grund für das Fehlen ist eine Mutation in der precore-Region (Precore-Mutante). Dadurch ist ein neues stop-Kodon entstanden, das vorzeitig die Translation beendet. Diese Mutation nützt dem Virus nicht, da der Wirt schneller stirbt; die Hepatitis verläuft oft chronisch progredient mit Schüben. (Siehe hier.)

Anti-HBc

Anti-HBc ist der erste wirtsinduzierte Marker einer HBV-Infektion. Er ist ein nicht neutralisierender AK (IgM, später IgG). Hohe Titer von Anti-HBc in Abwesenheit von HBsAg und Anti-HBs sind Zeichen einer kontinuierlichen HBV-Replikation und infektiöser HBV-Partikel im Serum. Anti-HBc und Anti-HBe blockieren nämlich den zytotoxischen Angriff von T-Lymphozyten auf infizierte Hepatozyten und führen damit zu verlängerter Persistenz HBV-produzierender Zellen (Analogie zu der chronischen Infektion des ZNS durch peri-/pränatal erworbene Masern). Zu frühes Auftreten von Anti-HBc ist ungünstig und häufig mit der Entwicklung einer Chronizität assoziiert.

Anti-HBe

Dies ist ein nicht neutralisierender AK. Das Auftreten von Anti-HBe und der Verlust von HBeAg bedeuten meist (nicht immer) Beherrschung und Überwindung der HBV-Infektion und der Hepatitis. Anti-HBe geht mit der Zeit verloren und zeigt (anders als Anti-HBc) dann nicht mehr eine durchgemachte Hepatitis an.

Anti-HBs

Dies ist ein neutralisierender, protektiver AK, der als letzter erscheint und Rekonvaleszenz (Heilung) anzeigt.

Besonderheiten bei Neugeborenen

Besonderheiten der Wirtsreaktion auf eine HBV-Infektion finden sich in der Neugeborenenperiode (siehe Hepatitis-B-Chronizität bei Neugeborenen)

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Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

Literatur[+]