Pathophysiologie

Cytoglobin

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Das Wichtigste verständlich

Cytoglobin (CYGB) ist ein Molekül, das in verschiedenen Zelltypen des Körpers gebildet wird und vor oxidativem Stress, d. h. vor der toxischen Wirkung von aktiviertem Sauerstoff (ROS, Sauerstoffradikale) schützt. Es bindet Sauerstoff und misst in verschiedenen Zelltypen des Körpers die Sauerstoffkonzentration in den Mitochondrien. Es leitet bei oxidativem Stress eine schützende Gegenregulation ein. Damit über Cytoglobin zytoprotektive (zellschützende) Funktionen aus. Sie lassen sich in vielen Organen und Geweben nachweisen. (1)Cell Mol Life Sci. 2011 Dec;68(23):3869-83. doi: 10.1007/s00018-011-0764-9

CYGB wurde ursprünglich in speziellen Leberzellen (den hepatischen “stellate cells” (HSC, Ito-Zellen) ) gefunden. Es entsteht vermehrt bei Sauerstoffmangel (Hypoxie), und unter dem Einfluss toxischer Sauerstoffradikale (ROS) und wirkt durch seinen Schutz vor toxischem Sauerstoff einem vorzeitigen Zelltod entgegen (antiapoptische Wirkung). (2)Biochem Soc Trans. 2023 Oct 31;51(5):1907-1919

Narbenbildung: CYGB scheint eine überschießende Narbenbildung begrenzen zu können (antifibrotische Wirkung). Die CYGB-Aktivität steigt durch die Aktivität der Fibroblasten, wenn sich Narben zu bilden beginnen. (3)Curr Gene Ther. 2008 Aug;8(4):287-94.

Leber: Erste Erfahrungen sind mit Leberkrankheiten gesammelt worden. Bei der alkoholtoxischen Leberschädigung wirkt Cytoglobin schützend und gegen eine Narbenbildung (antifibrotisch). Dies geschieht offenbar über die Kupffer-Zellen. Selbst eine bereits eingetretene Leberfibrose kann, wie gezeigt wurde, unter gentechnisch hergestelltem (rekombinantem humanem) Cytoglobin (rhCygb) rückgängig verlaufen. (4)Sci Rep. 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508. Das nährt die Hoffnung, dass mit rhCygb möglicherweise eine Leberzirrhose verhindert oder gar rückläufig gemacht werden kann (5)Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.

Blutgefäße: An Blutgefäßen fördert es die Regeneration der inneren Zellauskleidung (Endothelregeneration) und die Neubildung von Blutgefäßen (Gefäßaussprossungen, Gefäß-Remodeling), wovon verschiedene Organe, wie Herz und Gehirn, bei Durchblutungsstörungen profitieren. Möglicherweise ist die Entwicklung einer Arteriosklerose über CYGB beeinflussbar. (6)J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2018 Mar;23(2):162-173. doi: 10.1177/1074248417724870.

Tumore: Bei verschiedenen Tumoren ist das CYGB-Gen herunterreguiert. Bei ihnen ist durch Zufuhr von CYGB ein günstiger Effekt erwartbar. (7)Redox Biol. 2018 Jul 24;19:1-10. doi: 10.1016/j.redox.2018.07.019.

→ Die Zelle: Basics

Eigenschaften

Cytoglobin (CYGB) ist ein Mitglied er Globine, einer Molekülfamilie kompakter Proteine, zu der auch Hämoglobin, Myoglobin, Androglobin und Neuroglobin gehören. Alle binden oder transportieren Sauerstoff. Es wird auf Chromosom 17q25 kodiert. (8)Mol Biol Evol. 2002 Apr;19(4):416-21.

Das Molekül wurde 2001 von einer Japanischen Gruppe in Ito-Zellen („hepatic stellate cells“, HSC) der Leber entdeckt. Es wurde ursprünglich als STAP (stellate cell activation-associated protein) bezeichnet, heute als Cytoglobin (CYGB). CYGB hat eine 40-prozentige Homologie mit dem Myoglobin der Muskelzellen und bindet durch seinen Häm-Anteil Sauerstoff. Zudem weist CYGB Peroxidase-Eigenschaften auf. Mit Hilfe dieser enzymatischen Funktion macht es giftige Sauerstoffradikale (zytotoxische ROS-Moleküle wie Wasserstoffperoxid und Lipidhydroperoxide) unschädlich. (9)J Biol Chem. 2001 Jul 6;276(27):25318-23. Unter hypoxischen Bedingungen vermittelt CYGB  eine Nitritreduktion und spielt so eine wichtige Rolle bei der NO-Erzeugung (10)J Biol Chem. 2012 Oct 19;287(43):36623-33. doi: 10.1074/jbc.M112.342378.. Es bewirkt zudem in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (bei oxidativem Stress) durch die eigene NO-Dioxigenase-Aktivität einen Abbau von NO (11)Sci Rep. 2017 Sep 7;7(1):10754. doi: 10.1038/s41598-017-11342-6..  Durch Abbau des oxidativen Stresses wirkt CYGB antientzündlich, antifibrotisch und antiapoptotisch.

Einen indirekten Einblick in den Effekt von Cytoglobin erhält man durch die Untersuchungen von CYGB(-/-)-Mäusen, die CYGB nicht bilden können. In ihnen wurde eine erhöhte Reaktionsbereitschaft über Interleukin-6 (IL-6), eine beschleunigte Zellalterung und eine Reihe von organischen Veränderungen festgestellt, so eine Herzhypertrophie und eine erhöhte Bereitschaft für Tumorentwicklung in verschiedenen Organen. (12)Sci Rep. 2016 May 5;6:24990. doi: 10.1038/srep24990.

Funktion in der Leber

Die CYGB-Bildung wird durch eine Aktivierung der HSC stark angeregt und insbesondere in vernarbten (fibrotischen) Lebern stark erhöht gefunden. (13)J Biol Chem. 2001 Jul 6;276(27):25318-23.  CYGB verhindert eine krankhafte Reaktion der Leber auf oxidativen Stress. Der kommt dann zustande, wenn der ROS-Entgiftungsprozess unzureichend abläuft. In dem Fall entwickelt sich über eine mehr oder weniger ausgeprägte chronische Entzündung eine allmähliche Vernarbung des Organs. Es kommt zur Leberfibrose und schließlich zur Leberzirrhose. Dagegen wehrt sich der Körper heftig. Es wurde nachgewiesen, dass der Wachstumsfaktor FGF2 (fibroblast growth factor 2) die Kollagen-bildenden Zellen (Myofibroblasten, entstanden aus HSC (14)Front Physiol. 2015 Nov 13;6:329. doi: 10.3389/fphys.2015.00329 ) aktiviert, die wiederum für die Vernarbungen verantwortlich sind, was gleichzeitig die Bildung von CYGB fördert.

An Versuchstieren wurde festgestellt, das rekombinantes menschliches CYGB (rhCygb) vor den Folgen einer chronischen Alkoholzufuhr schützt. An diesem Effekt beteiligt ist eine Unterdrückung der Aktivierung der Kupffer-Zellen und der Wirkung von oxidativem Stress (15) 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.

Es wird erwartet, dass FGF2 sich damit als ein lohnendes therapeutisches Ziel zur Vorbeugung und Behandlung einer Leberzirrhose erweist (16)J Biol Chem. 2017 Nov 17;292(46):18961-18972. doi: 10.1074/jbc.M117.793794.

Funktion in Gefäßwänden

CYGB wird in den Wänden von Blutgefäßen gefunden, und zwar in der glatten Muskulatur von Arterien und Venen. Es reguliert bei Verletzung oder hypoxischem Schaden die Bildung von Neointima und damit ein vaskuläres Remodeling. (17) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Oct;37(10):1944-1955. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309410. Es vermag durch Eingriff in den Lipidstoffwechsel und das Management von oxidativem Stress nach experimentellen Befunden der Entwicklung einer Arteriosklerose vorzubeugen (18)J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2018 Mar;23(2):162-173. doi: 10.1177/1074248417724870.

Über eine Förderung der Angiogenese Im Hypoxie-/Ischämie-Modell neonataler Ratten konnte nachgewiesen werden, dass CYGB positiver Beeinflussung der Gefäßneubildung (Agiogenese) auch Gehirn-schützend (neuroprotektiv) wirkt. (19)J Biol Chem. 2013 May 31;288(22):15988-6003. doi: 10.1074/jbc.M112.428789.

Funktion im Herzen

Defekte Herzmuskelareale werden durch kardiale Progenitorzellen (human cardiac stem/progenitor cells, hCPCs) regeneriert. In diesen Zellen wird Cytoglobin (CYGB) gebildet, das als Überlebensfaktor angesehen wird, wenn oxidativer Stress das Herz schädigt. Es fördert die Bildung von NO (Stickstoffmonoxid) unter Sauerstoffmangel (durch Nitritreduktion durch die „Nitric oxide synthase“, iNOS). NO hat in Blutgefäßen eine erweiternde und damit durchblutungsfördernde Wirkung. NO fördert in einer Verstärkerschleife die Bildung von CYGB. Mit der resultierenden Überexpression verbunden ist eine Hochregulation sowohl von antiapoptotischen (Zelltod verhindernden) und antioxidativen Mechanismen (20)Sci Rep. 2017 Sep 7;7(1):10754. doi: 10.1038/s41598-017-11342-6.. NO wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (bei oxidativem Stress) zudem durch die Vermittlung von CYGB (durch die eigene NO-Dioxigenase-Aktivität) vermehrt dioxigeniert und damit aus dem Verkehr gezogen (Scavenger-Funktion). Es wird angenommen, dass die Erhöhung von CYGB ein lohnendes therapeutisches Ziel bei der ischämischen Herzkrankheit ist (21)Sci Rep. 2017 Sep 7;7(1):10754. doi: 10.1038/s41598-017-11342-6..

Funktion in der Muskulatur

In der Muskluatur wird CYGB in Reaktion auf oxidativen Stress hochreguliert. Eine Überexpression senkt den Spiegel an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), während eine Depletion (Verarmung) einen ROS-Anstieg sowie eine erhöhte Apoptose (programmierter Zelltod) und eine verminderte Muskelregeneration bewirkt. (22)Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 7;111(1):E129-38. doi: 10.1073/pnas.1314962111.

Funktion an der Haut

Die Zellen der Haut (Epidermis) sind ständig mit Sauerstoff konfrontiert und haben ein wirksames antioxidatives System entwickelt. An seiner Aufrechterhaltung ist der Transkriptionsfaktor p63 beteiligt. Er aktiviert das CAGB-Gen zur Bildung von Cytoglobin, das wiederum die Keratinozyten (Hautzellen) vor oxidativem Stress und der dadurch vermehrten Apoptose schützt (23)Oncogene. 2016 Mar 24;35(12):1493-503. doi: 10.1038/onc.2015.222..

Funktion an den Nieren

Experimentelle Befunde zeigen, dass Cytoglobin in den Nieren vor Akkumulation von Kollagen 1 und IV schützt und damit antifibrotisch (gegen Narbenbildung) wirkt. Die Wirkung beruht offenbar auf seiner antioxidativen Wirkung. (24)Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1120-33. doi: 10.1152/ajprenal.00145.2010.

CYGB in Tumoren

CYGB wird in vielen Tumoren erniedrigt gefunden, was einer Hypermethylierung der DNA zugeschrieben wird. Beispiele sind das Ösophaguskarzinom (25)Hum Mol Genet. 2006 Apr 15;15(8):1271-7., Kopf-Hals-Tumore (26)Br J Cancer. 2009 Jul 7;101(1):139-44. doi: 10.1038/sj.bjc.6605121. und das nicht kleinzellige Lungenkarzinom (27)Hum Mol Genet. 2006 Jul 1;15(13):2038-44.. Es wird daher angenommen, dass das CYGB-Gen als ein Tumorsuppressorgen fungiert (28)Cancer Res. 2008 Sep 15;68(18):7448-56. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0565.. Im Ovarialkarzinom dagegen ist CYGB hochreguliert (29)Tumour Biol. 2014 Jul;35(7):6933-9. doi: 10.1007/s13277-014-1941-x..

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Verweise

Literatur[+]