BRAF-Hemmer

BRAF-Hemmer (Braf-Inhibitoren) sind ein neues Therapieprinzip für bestimmte Krebsarten. Sie sind Substanzen, die den BRAF-Signalweg unterdrücken.

Allgemeines

Der BRAF-Signalweg ist bei bestimmten BRAF-Mutationen angekurbelt, so dass die Zellproliferation ständig stimuliert wird (siehe hier). Bei Nachweis einer BRAF-Mutation in einem Tumor bieten sich Inhibitoren für eine Tumortherapie an.

Als erste BRAF-Inhibitoren sind Vemurafenib und Dabrafenib bekannt geworden. Sie bewirken eine Hemmung der BRAF(V600E)-Kinase-Aktivität, was zu einer Hemmung der Zellproliferation führt: Es kommt zum initialen G1-Zellzyklus-Arrest, gefolgt vom Zelltod ¹.

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Erfahrungen beim Melanom

BRAF-Mutationen werden in über 50% der Melanome gefunden. Im Gegensatz zum kolorektalen Karzinom wirkt ein BRAF-Inhibitor beim Melanom auch alleine bereits sehr effektiv. Die Ansprechraten lagen in Studien bei „dramatischen“ 50-80% ². Der BRAF-Inhibitor Vemurafenib vermag die Überlebenszeit deutlich zu verlängern (Überleben nach 12 Monaten 65%). Die Kombination von dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib führte in einer Studie an Patienten mit BRAF V600E oder V600K Mutationen zu einer weiteren Verbesserung der Überlebensrate nach 12 Monaten auf 72%. Plattenepithekarzinome und Keratoakanthome traten in 18% der Vemurafenib-Gruppe und in 1% der Gruppe mit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib auf ³. Das mittlere Überleben unter Vemurafenib lag in einer Studie bei 14,5 Monaten; das der Vergleichsgruppe mit Dacarbacin bei 7,6 Monaten. Schwere Komplikationen der Monotherapie betrafen wiederum vor allem Plattenepithelkarzinome (19%), Keratoakanthome (10%) sowie erhöhte Leberwerte (19%) ⁴. Eine Kombination von Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib führte gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 5,8 auf 9,4 Monate und einer Reduktion der Plattenepithelkarzinome von 19% auf 7%, aber einem Anstieg von Fieberreaktionen von 26% auf 71% ⁵

Erfahrungen beim kolorektalen Karzinom

BRAF-Mutationen finden sich in 8-13% der Patienten mit kolorektalem Karzinom. Sie führen zu einem deutlich aggressiveren Verhalten der Tumore, einer verkürzten Lebenszeit und schlechterem Ansprechen auf Chemotherapie.

Das kolorektale Karzinom (Darmkrebs, CRC) weist bezüglich seiner Empfindlichkeit auf BRAF-Inhibitoren gegenüber dem Melanom Besonderheiten auf. BRAF-Mutationen führen zu einer EGFR-Reaktivierung, die zu einer mangelhaften Empfindlichkeit des Tumors gegen BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib beiträgt, und auch gegen Anti-EGFR-Antikörper. Eine Kombination beider Inhibitoren jedoch hat sich als wirksam herausgestellt ⁶.

BRAF-Mutationen und KRAS-Mutationen schließen sich wechselseitig aus. Daher ist es sinnvoll, bei Ausschluss einer KRAS-Mutation, die in etwa 50% der CRC-Fälle zu finden ist ⁷, auf eine BRAF-Mutation hin zu untersuchen ⁸.

Im Gegensatz zu anderen Therapieverfahren wirkt der BRAF-Inhibitor Dabrafenib (ein BRAF-Inhibitor) zusammen mit Trametinib (ein MEK-Inhibitor) effektiv gegen den Tumor. Er vermag in etwa 60% der Fälle die Krebs-Progredienz aufzuhalten oder sogar (in 14%) eine Verbesserung herbeizuführen ⁹. Hautkomplikationen (Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom), wie sie bei einer Monotherapie mit einem BRAF-Hemmer auftreten, sind durch eine Kombination, z. B. mit Panatumumab, deutlich senkbar ⁶.

Erfahrungen bei Weichteilsarkomen

Ein Fall eines Weichteilsarkoms, bei dem die Mutation BRAF(V660E) gefunden wurde, reagierte nach erfolgloser Behandlung mit anderen Chemotherapeutika auf den BRAF-Hemmer Dabrafenib (plus Trametinib) so gut, dass R0-Operabilität erreicht wurde ¹⁰.

Erfahrungen beim Schilddrüsenkarzinom

Annähernd 70% der papillären Schilddrüsenkarzinome tragen eine BRAF-Mutation ¹¹. Ihr Nachweis (z. B. in einer Gewebeprobe, gewonnen durch Feinnadelaspiration) hat prognostische Bedeutung, da mit einem aggressiven Verhalten gerechnet werden muss ¹², so mit einem Wiederauftreten nach Operation oder mit Lymphknotenmetastasen ¹³. Allerdings scheint der Nachweis einer BRAF-Mutation allein für prognostische Zwecke nicht ausreichend. Im Zusammenhang mit anderen genetischen Markern werden die Aussagen zuverlässiger: zytologisch gutartige Schilddrüsenknoten haben, auch wenn sie RAS-Mutationen tragen, einer Langzeitstabilität; Schilddrüsenkarzinome, die nur RAS-Mutationen aufweisen (ohne andere Marker) haben offenbar ebenfalls eine gute Prognose ¹⁴.

Erfahrungen beim Cholangiokarzinom

In einer Falldarstellung wurde ein schlecht differenziertes Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom) mit Nachweis einer BRAF V600E-Mutation beschrieben, das kaum auf Chemotherapie und Strahlentherapie ansprach und metastasierte. Eine daraufhin eingeleitete Therapie mit dem BRAF-Hemmer Dabrafenib und dem MEK-Hemmer Trametinib führte zu einer dramatischen Verbesserung mit fast völligem radiologischem Verschwinden bei guter Verträglichkeit ¹⁵.

In einem anderen Fall führte die Kombination von Panitumumab und Irinotecan mit dem BRAF-Hemmer Vemurafenib zu einem kompletten klinischen Ansprechen ¹⁶.

Verweise

• BRAF
• Signalwege
• Tumorsuche
• Tumormarker
• Krebsentstehung
• Biologika

Referenzen

1. PLoS One. 2013 Jul 3;8(7):e67583. doi: 10.1371/journal.pone.0067583. Print 2013.[↩]
2. N Engl J Med. 2012 Feb 23; 366(8):707-14[↩]
3. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9[↩]
4. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32[↩]
5. N Engl J Med. 2012 Nov;367(18):1694-703[↩]
6. Cancer Biol Ther. 2014 Jul;15(7):826-31[↩][↩]
7. N Engl J Med. 1988 Sep 1; 319(9):525-32[↩]
8. World J Gastroenterol. 2016 Feb 7;22(5):1745-55[↩]
9. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4023-31[↩]
10. Cureus. 2015 Dec 28;7(12):e439. doi: 10.7759/cureus.439.[↩]
11. Clin Chem Lab Med. 2011 Feb;49(2):325-9[↩]
12. Clin Chem Lab Med. 2016 Feb 10. pii: /j/cclm.ahead-of-print/cclm-2015-0218/cclm-2015-0218.xml. doi: 10.1515/cclm-2015-0218. [Epub ahead of print][↩]
13. Medicine (Baltimore). 2012 Sep;91(5):274-86[↩]
14. BMC Med. 2016 Jan 27;14(1):12. doi: 10.1186/s12916-016-0559-9[↩]
15. Ecancermedicalscience. 2014 Nov 6;8:479. doi: 10.3332/ecancer.2014.479.[↩]
16. Silkin SV et al. J Gastrointest Cancer. 2015 Dec 19. [Epub ahead of print][↩]