Darmkrankheiten / Tumorkrankheiten

Rektumkarzinom

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Rektumkarzinom bedeutet Enddarmkrebs. Es ist eine bösartige, von der Schleimhaut ausgehende Neubildung. Der Tumor liegt mit dem starren Rektoskop gemessen unterhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie (Definition nach Fielding LP et al.)  (1) J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: 325-344 Er macht ein Drittel der neu diagnostizierten Darmkrebsfälle aus.

Genetik

Eine genomische Instabilität gilt als Wegbereiter für eine mehrstufige Tumorprogression beim kolorektalen Karzinom. Die Anhäufung von genomischen Veränderungen wie APC, KRAS und SMAD4 wurde als „chromosomaler Instabilitätsweg“ angesehen. Auch wurden Defekte in den Mismatch-Reparaturproteinen (MMR), einschließlich MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6, sowie MLH2, MSH3, PMS1 und Exol gefunden. Die am häufigsten auftretenden genomischen Veränderungen betreffen die APC-, TP53- und KRAS-Gene. Welche der möglichen abnormalen genetischen und epigenetischen Veränderungen vorliegen, wird zunehmend die individuelle Therapie bestimmen. (2)Abdom Radiol (NY). 2019 Nov;44(11):3743-3750. DOI: 10.1007/s00261-019-02051-x

Symptome und Beschwerden

Typisch für das Rektumkarzinom sind folgende Symptome:

  • Blutauflagerungen auf den Stuhl: er kann schon früh zu einer Diagnostik veranlassen,
  • auffälliger Stuhlgang: Veränderungen von Stuhlkonsistenz und -form kommen bei eher schon fortgeschrittenem Stadium vor,
    • dünnerer Stuhl bis hin zur paradoxen Diarrhö,
    • Wechsel von dünnerer und festerer Konsistenz
  • ungewöhnlicher Stuhlverhalt kommt durch fortgeschrittene Verengung (Stenosierung) des Darmlumens zustande.

Diagnostik

Stenosierendes und blutendes Karzinom am Übergang vom Rektum zum Sigma

Die diagnostische Reihenfolge umfasst: Anamnese – digital rektale Untersuchung – ggf. FOBT (Test auf verborgenes Blut) – Endoskopie (nicht nur innere Besichtigung des Enddarms, sondern totale Koloskopie).

  • Die Anamnese von Stuhlgangsunregelmäßigkeiten und peranalem Blutabgang (Blut dem Stuhl aufgelagert) veranlasst eine weitergehende Untersuchung.
  • Eine digitale Untersuchung des Rektums, die bei der klinischen Untersuchung durchgeführt wird, kann praktisch sofort zur Diagnose führen, wenn der Tumor sehr tief sitzt und vom untersuchenden Finger erreichbar ist.
  • Der FOBT (Test auf verborgenes Blut im Stuhl) ist in der Regel positiv.
  • Eine Spiegelung durch komplette Koloskopie dient der Diagnosesicherung und zur Abklärung weiterer Neubildungen im Darm. Wenn der Tumor für das Gerät nicht mehr passierbar ist, kann der übrige Dickdarm durch einen Kolonkontrasteinlauf oder besser durch eine CT-Kolonographie beurteilt werden. Eine starre Rektoskopie sollte vor einer geplanten Operation zur Höhenangabe des Tumorunterrandes durchgeführt werden.
  • MRT des Beckens: sie dient dem Nachweis von invasivem Wachstum, von Lymphknotenvergrößerungen und zur Feststellung von Nachbarschaftsbeziehungen des Tumors.
  • Endosonographie: Sie wird bei Verdacht auf ein T1-Karzinom durchgeführt und ermöglicht die Feststellung, ob der Tumor die Schleimhaut überschreitet und invasiv wächst, und ob lokoregionäre Lymphknoten vergrößert, d. h. möglicherweise befallen sind.
  • Suche nach Metastasen: Sie erfolgt durch verschiedene bildgebende Verfahren: Sonographie der Leber (Leber und Lymphknoten), Computertomographie des Bauchraums zum Nachweis von lokalen Tumormassen, Lymphknotenvergrößerungen und Lebermetastasen. Röntgen-Thorax (2 Ebenen) zur Suche von Lungenmetastasen; eine CT-Untersuchung der Lungen ist jedoch im Zweifel deutlich sensitiver. Eine PET-CT wird nicht zur Primärdiagnostik verwendet.
  • Laborwerte inklusive der Tumormarker: Ca19-9 und CEA können erhöht sein und als als Verlaufsparameter dienen.

Spezielle Untersuchungen

  • CT-Kolonographie bei unvollständiger Koloskopie: sie lässt Wandunregelmäßigkeiten leicht erkennen und bietet in herkömmlicher Darstellung mit Querschnittsbildern gleichzeitig Informationen über Ausdehnung, infiltratives Wachstum und Metastasen. Bilder einer CT-Kolonographie bei Rektumkarzinom siehe hier.
  • I.v.-Urogramm bei Verdacht auf Harnleiterinfiltration.
  • Zystoskopie bei Verdacht auf Blaseninfiltration.
  • Gynäkologische Untersuchung bei Verdacht auf Infiltration der gynäkologischen Organe.

Histologie

Gewebeproben, die bei der Endoskopie entnommen werden, dienen der histologischen Differenzierung und Stadieneinteilung. Meist handelt es sich um ein Adenokarzinom oder ein muzinöses Adenokarzinom, selten um ein Siegelringkarzinom oder Plattenepithelkarzinom (WHO-Klassifikation). Es wird auf eine Überschreitung der Basalmembran und auf eine Invasion in Lymphbahnen geachtet.

Für die Therapieplanung erfolgt eine Einteilung in low-grade und high-grade-Karzinome.

  • High-grade-Karzinome: schlecht differenzierte Karzinome.
  • Low-Grade-Karzinome: gut differenzierte Karzinome.

Lymphbahninvasion und high-grade-Karzinome bedeuten in der Regel, dass eine kurative Therapieoption nicht vorliegt.

Stadien

Zur Klassifikation des kolorektalen Karzinoms bezüglich Invasivität und Metastasen siehe auch hier.

Primärtumor

  • T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor
  • Tis Carcinoma in situ: intraepithelialer Tumor oder Invasion der Lamina propria
  • T1 Tumor infiltriert die Submucosa
  • T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria
  • T3 Tumor infiltriert die Subserosa oder das perikolische or perirektale Gewebe
  • T4 Tumor infiltriert die Nachbarorgane oder benachbarte Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum

Regionale Lymphknotenmetastasen

  • N0 Keine regionalen Lymphknoten
  • N1 Metastasen in 1-3 regionalen Lymphknoten
  • N2 Metastasen in 4 oder mehr regionalen Lymphknoten

Fernmetastasen

  • M0 keine Metastasen
  • M1 Fernmetastasen
    • M1a Metastasen beschränkt auf ein Organ [Leber, Lunge, Ovar, nicht regionale Lymphknoten)
    • M1b Metastasen in mehr als einem Organ oder im Peritoneum

Für das tiefsitzende Rektumkarzinom unterhalb 6 cm vom Analrand wird eine zusätzliche Unterteilung bezüglich des Abstands vom Analsphincter vorgeschlagen, da hiervon die Operationsmethode zum Sphinctererhalt abhängt. Vier Gruppen werden dabei differenziert: (3)Dis Colon Rectum. 2013 May;56(5):560-7

  • Typ I: supraanale Tumore (>1 cm vom Analring entfernt): koloanale Anastomose möglich
  • Typ II: juxtaanale Tumore (<1 cm vom Analring entfernt): partielle intersphinctere Resektion möglich
  • Typ III: intraanal Tumore (intraanal gelegen mit Sphincterinvasion): totale intersphincterische Resektion
  • Typ IV: transanale Tumore (Invasion des äußeren Sphincters): abdominoperineale Resektion

Für alle Typen wurde ein krankheitsfreies 5-Jahresüberleben von etwa 70% gefunden. Allerdings ist die Inkontinenzrate bei Sphincteroperationen relativ hoch; 6% benötigten anschließend eine Kolostomie (Anus praeter). (4)Dis Colon Rectum. 2013 May;56(5):560-7

Therapie

Lokale Tumorvorstufen (Polypen) oder lokal begrenzte Tumore können (meist endoskopisch) vollständig entfernt werden.

Die Standardtherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms besteht in einer neoadjuvanten Radiochemotherapie gefolgt von einer Operation mit totaler mesorektaler Exzision. (5)Ann Surg Oncol. 2013 Sep;20(9):2921-8

Die chirurgische Therapie des Rektumkarzinoms entwickelt sich durch neue operative Methoden fort, so dass auch bei Tumoren, die nahe am Darmausgang (Analkanal) lokalisiert sind oder den Schließmuskel (Sphincter ani) infiltrieren, oft noch gute Ergebnisse bezüglich einer Kontinenzerhaltung möglich sind. (6)World J Gastroenterol. 2014 Jan 28;20(4):877-87 Allerdings muss dann mit einer erhöhten Rate an Inkontinenz gerechnet werden. Die herkömmliche operative Methode einer abdominoperinealen Exstirpation ist daher laut Leitlinie für das kolorektale Karzinom immer noch als Standard anzusehen. Zuvor wird vorsorglich ein künstlicher Darmausgang (Deviationsstoma, Anus praeter) angelegt, wobei ein Ausgang im Bereich des Dickdarms (Kolostoma) und einer im Bereich des Dünndarms (Ileostoma) als gleichwertig gelten. (7)AWMF-Leitlinie Kolorektales Karzinom

Maligne Polypen

Sind Polypen als bösartig (maligne) identifiziert, so folgt in der Regel eine endoskopische mikrochirurgische Abtragung. (8)Gastroenterol Rep (Oxf). 2013 Sep;1(2):75-84 Vom Pathologen muss nach mikroskopischer Untersuchung des histologischen Präparats zur Vollständigkeit der Entfernung Stellung genommen werden. Unvollständig ist die Abtragung bei einer Invasion der Krebszellen in die Muskelschicht unter der Schleimhaut (Muscularis propria) und die Lymphgefäße. Dann besteht eine Indikation zur radikalen operativen Resektion. Dies ist auch der Fall, wenn ein high-grade-Karzinom in einem Polypen nachgewiesen wird.

Präoperative Tumortherapie bei T4-Tumoren

Bei T4-Tumoren ist eine R0-Resektion (chirurgische Heilung) erfahrungsgemäß nicht erreichbar. Dennoch kann zur Prophylaxe einer späteren Blutung oder einer Stenose eine Operation sinnvoll sein. In diesen Fällen wird eine präoperative (neoadjuvante) Bestrahlung als günstig angesehen. (9)Ann Surg Oncol. 2013 Dec;20(13):4169-82 In einigen Fällen kann dadurch der Krebs soweit zurückgedrängt werden, dass eine R0-Operabilität erreicht wird.

Operative Therapie mit kurativer Absicht

Wenn eine chirurgische Heilung aussichtsreich ist, wird das Rektum reseziert. Bei der Operation sollte ein distaler Rand von mindestens 1 cm einbezogen werden, sowie eine sorgfältige Freilegung und Entfernung des Mesorektums und eine Entnahme und Analyse von mindestend 12 regionalen Lymphknoten erfolgen. (10)Surg Clin North Am. 2020 Jun;100(3):615-628. DOI: 10.1016/j.suc.2020.02.014.

Präoperativ wird in der Regel eine vorbereitende Therapie (Bestrahlungstherapie, Chemotherapie, Radiochemotherapie) durchgeführt. Eine Kurzdistanzbestrahlung (innere Radiotherapie) weist weniger Nebenwirkungen als eine externe Radiotherapie auf und führt (bei cT3-Tumoren) zu einem 5-Jahresüberleben von über 80%. (11)Eur J Surg Oncol. 2015 May 21. pii: S0748-7983(15)00433-3. doi: 10.1016/j.ejso.2015.05.002. Beim metastasierenden Rektumkarzinom bietet eine neoadjuvante Behandlung keine Vorteile bezüglich progressionsfreiem Überleben und lokaler Rezidivrate. (12)Kim SH1 et al.Int J Colorectal Dis. 2015 Jun 14. [Epub ahead of print]

Für das obere Drittel und die unteren zwei Drittel des Rektums werden unterschiedliche operative Verfahren angewendet. Heute stehen laparoskopische und robotisch assistierte Techniken zur Verfügung. (13)World J Gastroenterol. 2014 Oct 21;20(39):14359-70 Es sollen mehr als 12 regionäre Lymphknoten erfasst werden (notwendig zum korrekten Staging). Um eine postoperative Radiochemotherapie durchführen zu können, soll darauf geachtet werden, dass sich das kleine Becken nicht mit Dünndarmkonvolut füllt (Füllung mit Netz oder Netzersatz).

Neue Entwicklung: Pd-1-Blockade

Pd-1-Blockade: Der lokal fortgeschrittene Enddarmkrebs (Rektumkarzinom) wird vor seiner chirurgischen Entfernung (Resektion) zuerst mit Chemotherapeutika behandelt (neoadjuvante Chemotherapie). Eine Untergruppe (mit Mangel an Mismatch-Reparatur) spricht auf die neue Therapiemethode einer Pd-1-Blockade (Blockade des programmierten Zelltods) hervorragend an. Eine Publikation weist nach, dass alle 12 Studienteilnehmer, die mit Dostarlimab behandelt wurden, klinisch und im MRT vollständig tumorfrei wurden. Kein Patient brauchte während der Nachbeobachtungszeit von über 1/2 Jahr operiert oder einer Radiochemotherapie unterzogen zu werden. (14)N Engl J Med. 2022 Jun 5. DOI: 10.1056/NEJMoa2201445

Nivolomab (ein Checkpoint-Inhibitor, des an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen bindet) hat sich in einer Studie bei präoperativer Vorbereitung als effektiv bei Mikrosatellitenstabilität (MSS) und hocheffektiv erwiesen bei Tumoren mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H). Die 3-Jahres-Raten an Relaps-freiem Überleben bei Patienten mit MSS und MSI-H betrugen 79,5 % bzw. 100 % und die 3-Jahres-OS-Raten lagen bei 97,4 % bzw. 100 %. (15)Br J Cancer. 2024 Jun 4. doi: 10.1038/s41416-024-02730-7

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Verweise

Literatur[+]