Veröffentlicht von Ponatinib ist ein Krebsmedikament, welches zur oralen Behandlung maligner Erkrankungen wirksam sein kann, auch wenn bereits eine Resistenz gegenüber anderen Tyrosinkinaseinhibitoren vorliegt. Der Erfolg hängt von vorliegenden genetischen Mutationen ab.
Wirkmechanismus
Ponatinib wirkt gegen verschiedene maligne Erkrankungen, bei denen Tyrosinkinasen (z. B. EGFR, FGFR, PDGFR, VEGFR) überaktiv sind. Dazu gehören Leukämie, Glioblastom, gastrointestinale Stromatumoren, nicht kleinzelliger Lungenkrebs und Kopf- und Halskrebs. Es ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor (gegen FGFRs, RET, AKT, ERK1/2, KIT, MEKK2). Dies ist nicht nur für myeloproliferative Erkrankungen gezeigt worden, sondern auch für andere Tumore, wie Schilddrüsen-, Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs, Neuroblastome, rhabdoide Tumoren wahrscheinlich gemacht worden. 1
Anwendung bei Resistenz gegen Tyrosinkinasehemmer
Die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung verschiedener Tumore. So tragen auch Zellen der myeloproliferativen Syndrome Rezeptoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFRs). Tyrosinkinasehemmer haben die Therapie der CML deutlich verbessert; dennoch muss in bis zu 30 % der Fälle mit einer Resistenz auf Imatinib innerhalb der ersten 5 Jahre der Therapie gerechnet werden. Die Resistenz beruht auf Punktmutationen der Wachstumsfaktoren, die die Bindung des Inhibitors verhindert. Ponatinib (früher: AP24534) kann die Resistenz dieser Zellen überwinden; es hemmt die Rezeptoren und damit die über ihre Vermittlung induzierte Zellproliferation. 2
Wirkungen
CML: In einer Phase-1-Studie wurde bei 43 Patienten mit vorbehandelter CML in der chronischen Phase und Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren mit Ponatinib ein dauerhaftes Ansprechen von 98% festgestellt. Von 22 Patienten in einer fortgeschrittenen Krankheitsphase oder im Blastenschub und mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven ALL zeigten 32 % ein gutes Ansprechen. 3
Leukämie: In einer Studie an stark vorbehandelten Patienten mit Philadelphiachromosom-positiven Leukämien mit Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschließlich Patienten mit der BCR-ABL T315I-Mutation, anderen Mutationen oder ohne Mutationen war Ponatinib hochwirksam. 91 % hatten bereits zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren und 51 % hatten drei zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren erhalten. Von diesen 43 Patienten mit CML in der chronischen Phase zeigten 98% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, 72 % ein starkes zytogenetisches Ansprechen und 44 % ein starkes molekulares Ansprechen 4. Alternative: Der orale TK-Inhibitor Dasatinib wurde 2006 zur Behandlung von Patienten mit CML oder der Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zugelassen.
Fortgeschrittene Stromatumore des Gastrointestinaltrakts:
In einer Studie betrug die sechzehnwöchige „clinical benefit rate“ (CBR) 36 % bei KIT ex11-positiv und 20 % bei KIT ex11-negativ. Ponatinib zeigte damit eine mäßige Aktivität beim fortgeschrittenen GIST, wobei die genetische Einordnung für die Erfolgschance ausschlaggebend war: Es war bei KIT ex11-positiven Erkrankungen günstiger als bei -negativen 5.