Endokrinologie / Pathophysiologie / Stoffwechsel

Leptin

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Leptin gehört zu den Fettgewebshormonen (Adipokine) und reguliert über Beeinflussung des Hungergefühls den Energiehaushalt des Körpers. Es ist ein Polypeptid aus 167 Aminosäuren mit 16 kDa Größe, das vom Ob-Gen (Obesitas-Gen) auf Chromosom 7 codiert wird. Leptin ist seit 1994 bekannt 1.

Inhaltsverzeichnis
1 Das Wichtigste
2 Bildung
3 Wirkungen
4 Pathophysiologie
5 Therapeutische Perspektive
6 Verweise
7 Referenzen

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Leptin ist ein Signalmolekül aus dem Fettgewebe, das dem Gehirn den Ernährungszustand des Körpers vermittelt. Bei ausreichender Ernährung reduziert es das Hungergefühl. Damit spielt es eine führende Rolle bei der Regulation des Energiehaushalts (Energie-Homöostase).

Inzwischen sind weitere Funktionen entdeckt worden. Besonders interessant sind

  • die Beeinflussung autoimmunologischer Entzündungsvorgänge 2 und
  • die Hemmung des Knochenaufbaus. 3

Bei starkem Übergewicht kann es zu einer peripheren Leptinresistenz kommen, bei der das Hungergefühl nicht mehr ausreichend unterdrückt wird. Auch gibt es seltene genetische Defekte des Leptinmoleküls bzw. seines Rezeptors, durch die dazu führen, dass das Hungergefühl ebenfalls nicht unterdrückt werden kann.

Ein künstliches Leptinderivat (Metreleptin) scheint eine neue Therapieoption zur Behandlung von Adipositas und der Lipodystrophie sein zu können.​

→ Adipokine (Fettgewebshormone)

Bildung

Leptin wird im Fettgewebe, aber auch in Skelettmuskulatur, Magen, Brustdrüse und Plazenta gebildet.

Wirkungen

Leptin hat folgende Hauptwirkungen:

  • Reduktion des Hungergefühls (je mehr Fettgewebe, desto weniger Hunger – und umgekehrt). Leptin hat daher seinen Namen: Leptin bedeutet „dünn“; es wirkt als Antiadipositas-Hormon.
  • Stimulierung des Sympathikus mit der Folge einer Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz.
  • Reduktion der Bildung von Amyloid-beta, das beim Morbus Alzheimer eine entscheidende Rolle in der Krankheitsentstehung Es wird angenommen, dass funktional wirksames Leptin die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verzögern kann 4 5. Allerdings sind die Zusammenhänge sehr komplex und noch nicht völlig geklärt 6.

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Pathophysiologie

Die Wirkungen von Leptin sind vielfältig und gehen über die am Fettstoffwechsel hinaus. Hier einige interessante Befunde:

  • Vermehrter Fettgehalt des Fettgewebes führt zu einer Erhöhung der Leptinproduktion und einer Reduktion der Adiponectinproduktion. Adiponectin stimuliert die Insulinproduktion und den Fettsäureabbau. Adipositas und das metabolische Syndrom sind durch einen Anstieg der zirkulierenden Leptinkonzentrationen bei gleichzeitiger Abnahme des Adiponektinspiegels im Blut gekennzeichnet.
  • Bei Adipositas liegt eine periphere Leptinresistenz vor.
    • Bei stark übergewichtigen Menschen besteht meist eine funktionelle Leptinresistenz. Gegenregulatorisch findet sich der Leptin-Spiegel im Blut erhöht. Allerdings sind die Rezeptoren für Leptin nicht abnorm verändert 7, sodass von einer „funktionellen“ Resistenz gesprochen wird.
    • Fettleibigkeit fördert eine „zelluläre Leptin-Resistenz“. Leptinresistenz bedeutet eine verminderte Empfindlichkeit der Reaktion des Gehirns auf Leptin und damit eine Abnahme der Fähigkeit von Leptin, den Appetit zu unterdrücken oder den Energieverbrauch zu steigern. Dies führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und schließlich zu Übergewicht, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen Stoffwechselstörungen.
    • Den seltenen Fällen einer Adipositas oder einer angeborenen Lipodystrophie, die mit Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz einhergeht, liegt ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Genmutation zugrunde.
    • Das Fehlen von Leptin bei OB/OB-Mäusen (genetisch manipulierte Mäuse ohne OB-Gen (= Leptin-Gen)) ist mit früh einsetzender, krankhafter Fettleibigkeit assoziiert 1.
  • Das Adiponektin/Leptin-Verhältnis ist negativ mit Markern für geringgradige chronische Entzündungen korelliert.
  • Ein Anstieg des Adiponektin/Leptin-Verhältnisses in epidemiologischen Studien war mit einem geringeren Atheroskleroserisiko sowie mit einem geringeren Risiko für einige Krebsarten assoziiert 8.
  • Fettgewebehypoxie erhöht den Leptinspiegel. 9 Im Fettgewebe übergewichtiger Versuchstiere werden hypoxische Reaktionen (adipose tissue hypoxia, ATH) beobachtet, die den Schlüssel zum Verständnis einer chronischen Entzündung darstellen sollen. Im Rahmen einer solchen Fettgewebsentzündung kommt es zur Leptinerhöhung, Adiponectinreduktion, Infiltration mit Makrophagen, zu Stress des endoplasmatischen Retikulums, zu einer mitochondrialen Dysfunktion und schließlich zum Zelltod der Fettgewebszellen (Adipozyten). Die lokale Hypoxie führt zu einer Einschränkung und Behinderung der Bildung von Triglyceriden und kann zum Anstieg der freien Fettsäuren im Blut beitragen.
  • Bei Diabetes wird typischerweise ein erhöhter Leptinspiegel gefunden. Eine erworbene Leptinresistenz wird als eine der Entstehungsmechanismen eines Diabetes bei Übergewichtigen bzw. eines Übergewichts bei Diabetes angesehen. 10 11
  • Leptin beeinflusst den Knochenstoffwechsel. Bei Leptinmangel ist das Trabekelwerk gut ausgebildet, die Cortikalis dagegen schwach. Der Wirkmechanismus scheint komplex zu sein. Offenbar spielt der Hypothalamus bei dieser Wirkung eine bedeutende Rolle. 12
  • Ein angeborener Leptinmangel (kongenitale Leptindefizienz) ist eine sehr seltene genetische Erkrankung mit sich früh entwickelnder Adipositas; sie kann durch Leptinzufuhr wirkungsvoll behandelt werden. 13 Es wird vermutet, dass auch eine erworbene Leptin-Resistenz zur Entwicklung einer Adipositas beiträgt. 14
  • Leptin und Adiponectin erhöhen in experimentellen Untersuchungen die Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes (Senkung der Insulinresistenz). Sie fördern die Fettsäureoxidation und vermindern die Speicherung von Triglyceriden in der Muskulatur – bedingt wahrscheinlich durch die Verminderung der Fettsäure-Transporter in der Zellmembran. Die Eigenschaft beider Adipokine zur Verminderung der Fettsäuretransporter in der Muskulatur sinkt bei Adipositas; es kommt zu einer Resistenz, die innerhalb weniger Tage – noch vor einer Insulinresistenz – auftreten kann. 15 In der Folge kann es zur Vermehrung von Fetteinlagerungen und dadurch zur Insulinresistenz kommen.
  • Bei der Alzheimerdemenz geht ein Gewichtsverlust häufig dem Beginn der Demenz voraus. Die Höhe des zirkulierenden Leptinspiegels ist bei Demenzkranken umgekehrt proportional zum Schweregrad des kognitiven Verfalls. Daher wurde angenommen, dass ein Mangel an funktionalem Leptin zum Fortschreiten der Krankheit führt. Darüber hinaus kann ein Leptinmangel die insulinkontrollierten Stoffwechselwege verschlimmern, die bei der Alzheimer-Krankheit gestört sind. 16.
  • Leptin fördert Gehirnfunktionen
    • Leptinmangel bzw. eine Störung in den von Leptin ausgehenden Signalwegen verschlechtert die Funktion des Hippocampus im Gehirn und beschleunigt die Bildung von Amyloid-beta und die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz. 17
    • Leptin fördert das vom Hippocampus abhängige Lernen und Gedächtnis. Studien weisen darauf hin, dass eine Leptinresistenz, wie sie beim Diabetes vorliegt, mit Defiziten bei vom Hippocampus abhängigen Verhaltensweisen inkl. dem Lernen und bei der Induktion depressionsähnlicher Verhaltensweisen einhergeht 18.
    • Eine Abnahme des funktional wirksamen Leptinspiegels verschlimmert den kognitiven Verfall und das Fortschreiten der Alzheimer-Veränderungen im Gehirn. Ugekehrt kann auch die Alzheimer-Pathologie an sich die Leptin-Signalübertragung stören. Beides zusammen kann zu einer Abwärtsspirale aus fortschreitender Neurodegeneration und einer Verschlechterung der Symptome eines Leptinmagels (Abnahme des Körpergewichts und systemische Stoffwechseldefizite) führen 19.
  • Leptin hat eine Verbindung zum Immunsystem des Darms: Kinder (und Versuchstiere), die eine Mutation im Leptinrezeptor ausfweisen, sind empfänglicher für eine Amöbeninfektion 20 sowie für eine Infektion mit Clostridium difficile. 21  22
  • Adipositas und ihre Komplikationen bewirken eine „Metaflammation“ (Zusammensetzung aus metabolism und inflammation), die durch erhöhte Leptinspiegel und entzündungsfördernde Zytokine gekennzeichnet ist. Sie induzieren den „Suppressor Of Cytokine Signaling 1 and 3“ (SOCS1/3) -Signalweg, der den Leptinrezeptor und Zytokinrezeptoren in Immunzellen deaktiviert. Dadurch werden die durch Interferon 1 und 3 ausgelösten Reaktionen beeinträchtigt. Letztlich kommt es zu einer verzögerten aber überschießenden Immunantwort (Zytokinsturm). 23 So ist Leptin ein Bindeglied bei der Entstehung schwerer Verläufe z. B. einer Covid-19-Infektion (mit Zytokinsturm) bei stark Übergewichtigen. 24

Therapeutische Perspektive

Es werden Leptinanaloga entwickelt mit dem Ziel, spezielle Formen des Übergewichts und der angeborenen Fettsucht ursächlich behandeln zu können. Eine Substanz, die in diesem Sinne wirksam ist, ist Metreleptin. 25

  • Ein Mangel an funktionell wirksamem Leptin aufgrund einer Mutation führt zu gesteigertem Appetit, der gleich nach der Geburt (postpartal) auffällig wird, und der zu früh einsetzender Fettsucht führt. Eine Behandlung solcher Kinder mit rekombinantem menschlichen Leptin (Metreleptin) führte in einem Anwendungsfall zu rascher Normalisierung des Essverhaltens und des Gewichts. 26
  • Bei der angeborenen (kongenitalen) Lipodystrophie liegt oft ein Leptinmangel zugrunde. Er ist gleichzeitig verantwortich für ein metabolisches Syndrom, einen Diabetes mellitus und eine Hypertriglyceridämie, die häufig mit der Lipodystrophie assoziiert sind. Von Metreleptin wird neue Therapiemöglichkeit erwartet. 27

Verweise

Referenzen

  1. Nature. 1994;372:425–432. doi: 10.1038/372425a0[↩][↩]
  2. Cell Immunol. 2008 Mar-Apr;252(1-2):139-45 [↩]
  3. Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1572-4[↩]
  4. J Alzheimers Dis. 2009 Apr;16(4):731-40[↩]
  5. Vitam Horm. 2021;115:105-127. doi: 10.1016/bs.vh.2020.12.006[↩]
  6. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1249-1253. doi: 10.3233/JAD-200416[↩]
  7. Cell Metab. 2012 Feb 8;15(2):150-6[↩]
  8. Adipocyte. 2018 Jan 2;7(1):57-62. doi: 10.1080/21623945.2017.1402151[↩]
  9. Int J Obes (Lond). 2009 Jan;33(1):54-66 DOI: 10.1038/ijo.2008.229[↩]
  10. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jun;13(6):338-351. doi: 10.1038/nrendo.2016.222.[↩]
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  20. Mucosal Immunol. 2012 Sep;5(5):472-9. doi: 10.1038/mi.2012.40.[↩]
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  22. Front Cell Infect Microbiol. 2018 May 9;8:147. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00147[↩]
  23. Nutrients. 2022 Mar 26;14(7):1388. doi: 10.3390/nu14071388[↩]
  24. Front Immunol. 2021 Jun 18;12:649359. doi: 10.3389/fimmu.2021.649359[↩]
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  26. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):48-54[↩]
  27. Drug Des Devel Ther. 2014 Dec 1;8:2391-2400[↩]