Infektionskrankheiten / Lungenkrankheiten

Tuberkulose

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Das Wichtigste verständlich

Die Tuberkulose ist eine Infektionserkrankung mit Mycobacterium tuberculosis, die alle Organe des Körpers betreffen kann. Da sich die auslösenden Tuberkelbakterien sich in den Zellen verstecken, können sie vom Immunsystem nur schwer abgewehrt und von Antibiotika nur schwer erreicht werden. Eine “geschlossene Tuberkulose” ist nicht infektiös, eine “offene Tuberkulose” streut dagegen Tuberkelbakterien; sie ist – je nach Ausbreitung und Organbefall im Körper – über ausgehustete Tröpfchen, Urin oder Stuhl infektiös.

Ausbreitung: Die Tuberkulose stellt in Entwicklungsländern ein großes gesundheitspolitisches Problem dar. Über Migration verbreitet sich die Tuberkulose und erlangt auch in den westlichen Ländern wieder eine zunehmende gesundheitspolitische Bedeutung, insbesondere dadurch, dass die Tuberkelbakterien zunehmend gegen die Medikamente (Tuberkulostatika) resistent geworden sind.

Infektion und Entzündung: Die Tuberkulose wird durch Mycobacterium tuberculosis hervorgerufen. Sie vermögen, in Zellen zu überleben und sich dort vor den immunologischen Abwehrmechanismen des Körpers und auch vor vielen Antibiotika zu verstecken. Verbreitet werden die Erreger durch Menschen mit einer “offenen” Tuberkulose, die meist über die Atemluft, aber je nach Organbefall auch über den Stuhl oder Urin, infektiös ist. Eintrittspforte ist meist die Lunge, kann aber auch der Darm sein. Je nach Reaktionslage rufen eine mehr oder weniger rasch verlaufende chronische Entzündung hervor. Bei wem die Infektion rascher oder stationär verläuft, hängt von der Reaktionslage des Körpers ab, zu der auch eine genetische Veranlagung beiträgt.

Die Symptome sind je nach Ausprägung und Organbefall sehr variabel. Meist fallen offen tuberkulöse Menschen durch chronischen Husten auf.

Die Diagnostik stützt sich im Wesentlichen auf Röntgenuntersuchungen und bakteriologische Untersuchungen. Auch molekularbiologische Methoden werden zur Diagnostik eingesetzt. Gefährdete Gruppen werden einer Reihenuntersuchung unterzogen (z. B. Migranten aus Herkunftsländern mit endemischer Tuberkulose).

Die histologische Untersuchung zeigt granulomatöse Entzündungsherde (Granulome) mit Epitheloid- und Riesenzellen; diese sind dann für eine Tuberkulose typisch, wenn sie in ihrer Mitte eitrig einschmelzen.

Die Komplikationen einer Tuberkulose sind häufig fatal und schwer behandelbar. Sie betreffen die Ausbreitung der tuberkulösen Infektion und Entzündung in verschiedenen Organen, so beispielsweise der Nieren, der Nebennieren, der Knochen und der Hirnhäute, aber auch jedes anderen Organs.

Die Behandlung der Tuberkulose basiert auf einer Kombination von Medikamenten, die über viele Monate oder Jahre verabreicht werden muss. Da heute bei vielen Infizierten eine ausgeprägte Resistenz (Multiresistenz, exzessive Resistenz) der Tuberkelbakterien vorliegt, ist die Therapie oft sehr schwierig und langwierig.

→ Patienteninfos zur Behandlung hier.

Verbreitung

Laut WHO entwickelten 2013 weltweit 9 Millionen Menschen eine aktive Tuberkulose; von ihnen starben 1,5 Millionen. Zunehmend breiten sich Multidrug-resistente (MDR) Tuberkuloseerreger aus, 2013 wird ihre Zahl auf 480000 neue Fälle geschätzt. Unter ihnen steigt die Zahl extensiv resistenter Keime (XDR) stark an (1)Lancet Respir Med. 2015 Mar;3(3):220-34. In Europa und auch speziell Deutschland steigen die Fälle aktiver Tuberkulose durch Migration aus Osteuropa, Asien und Afrika stark an. Das Robert-Koch-Institut (RKI) stellt 2014 mit 4.488 Tuberkulosefällen gegenüber 2013 eine Zunahme von 3,9% fest (2)RKI zur Tuberkulose: http://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/T/Tuberkulose/Tuberkulose.html und bemerkt eine Trendumkehr (3)RKI: Epidemiologisches Bulletin 43/2015.

Mycobacterium tuberculosis

Das Tuberkulosebakterium ist durch folgende Eigenschaften charakterisiert:

  • obligat aerob (von Sauerstoff abhängig),
  • fakultativ intrazellulär,
  • Übertragung in der Regel aerogen (über die Atemluft),
  • säurefest wegen besonders lipidhaltiger Zellwand, wird daher nach oraler Aufnahme durch die Magensäure nicht abgetötet, → mikroskopische Darstellung per Ziehl-Neelsen-Färbung,
  • Virulenzfaktoren: Toxine sind nicht bekannt, eine Schädigung des Körpers erfolgt v. a. durch induzierte granulomatöse Entzündungsreaktionen.

Krankheitsentstehung

Nach einer Infektion mit Tuberkulose-Erregern spielen T-Lymphozyten und die von ihnen (über Gamma-Interferon) aktivierten Makrophagen eine entscheidende Rolle. Wenn die Körperabwehr überwiegt, wird der Erreger an seiner Verbreitung im Körper gehindert, auch wenn er nicht eradiziert wird: es kommt nicht zur Tuberkulose, es bleibt bei einer ruhenden Infektion. Dagegen kommt es bei einer Ausbreitung trotz Abwehrreaktion des Körpers zu einer “aktiven Tuberkulose”.

Eintrittspforten

In der Regel ist die Lunge die Haupteintrittspforte, und dort bildet sich die primäre Entzündung aus (Lungentuberkulose). Seltener ist der Darmkanal die Eintrittspforte (viszerale Tuberkulose, primär abdominelle Tuberkulose; häufig später an verkalkten intraabdominellen Lymphknoten erkennbar).

Primäre Tuberkulose

Erstinfektion, Primärinfektion

  • Phagozytose der ins Lungenparenchym eingewanderten Bakterien durch Makrophagen, Beseitigung nicht möglich → Primäraffekt
  • Lymphogene Streuung in Makrophagen zu hiliären Lymphknoten, wo nach Antigenpräsentation eine spezifische T-Zell-Immunität entsteht. Dort bildet sich ein Granulom aus (“Tuberkel”, verkäsende Nekrose, eingrenzende Funktion), das u.a. aus Makrophagen mit Bakterien, Lymphozyten, Langerhansschen Riesenzellen und Epitheloidzellen besteht.
  • Primärkomplex = beschränkte granulomatöse Entzündungen im primären Locus, den ihn drainierenden Lymphwegen und den hiliären Lymphknoten. Intrapulmonale aerogene Streuherde in den Lungenspitzen bezeichnet man als Simon´sche Spitzenherde. Selten primäre Streuherde in anderen Organen.
  • Meist kein Fortschreiten der Krankheit in diesem Stadium bei effizientem Immunsystem (in ca. 90% der Fälle). Fibrosierung und Kalzifizierung der Herde → im Röntgenbild: Kalkdichte Herde (meist in den Lungenoberfeldern) und verkalkte Lymphknoten im Lungenhilus.
  • Hämatogene Streuung bei ineffizientem Immunsystem → Miliartuberkulose, tuberkulöse Meningitis.

Sekundäre Tuberkulose

Postprimärtuberkulose, Reaktivierung (Bei 5% ca. 2 Jahre nach Auftreten der Primärkomplexe)

Hypererge Immunkompetenz

  • Der von Makrophagen sezernierte TNF-alpha lässt innerhalb der Granulome eine verkäsende Nekrose entstehen, die zur Gewebeeinschmelzung führt. Die entstehenden Kavernen bieten gute Voraussetzungen für die Vermehrung der Bakterien.
  • Anschluss an das Bronchialsystem → Offene Lungentuberkulose, infektiös!
  • Hämatogene Streuung → Nierentuberkulose (bei Anschluss an das harnableitende System ist auch der Urin kontagiös!), → Spondylitis

Anergie, fehlende Immunkompetenz (z.B. bei HIV)

  • Generalisierte Organmanifestationen durch hämatogene Streuung: Meningitis, granulomatöse Hepatitis, sekundäre Miliartuberkulose, Landouzy-Sepsis bei Anergie des Abwehrsystems (keine Granulombildung).

Mikroskopisches Bild

Mikroskopisch finden sich Granulome mit Epitheloidzellen und Langerhans´schen Riesenzellen. Solche Granulome finden sich jedoch auch bei anderen Krankheiten, wie der Sarkoidose (Morbus Boeck), bei Fremdkörperreaktionen und bei selteneren anderen granulomatösen Erkrankungen. In der weiteren Entwicklung bildet sich in den Granulomen eine zentrale Nekrose (“Verkäsung”). Sie ist typisch für die Tuberkulose und kommt bei anderen granulomatösen Erkrankungen nicht vor. Sie lässt die Tuberkulose so auch vom M. Boeck abgrenzen.

Infektion

Die Infektion erfolgt in der Regel durch Inhalation von Tröpfchen (Husten von Kontaktpersonen). Kontaktpersonen stammen häufig aus Osteuropa und Afrika; in Südafrika sind nach WHO-Schätzung annähernd 1% der Bevölkerung an Tuberkulose erkrankt, in Uganda etwa 0,3% und in der Russischen Föderation 0,1%.

Gefährdet sind immungeschwächte Personen. Ein Mensch mit offener Tuberkulose gefährdet andere Menschen besonders bei nahem Kontakt, so in Menschenansammlungen. Gefängnisse (besonders der Länder Osteuropas, Zentralasiens und Afrikas) sind häufig Übertragungsorte. Eine primäre Infektion über den Darmkanal kann ebenfalls erfolgen (erkennbar an lange ungeklärten Durchfällen und anhaltend vergrößerten intestinalen Lymphknoten, die verkalken können).

Voraussage einer Progression von einer Mykobakterien-Infektion zur Tuberkulose: Bisher war es unklar, bei wem eine Infektion mit Tuberkuloseerregern zur Krankheit einer Tuberkulose führt. Untersuchungen an infizierten südafrikanischen Jugendlichen zeigen, dass der Nachweis einer genetischen Signatur aus speziellen 16 Genen  (innerhalb der Tuberkulose-Diagnose vorangehenden 12 Monate) eine Tuberkulose-Progression mit einer Sensitivität von 66,1% und einer Spezifität von 80,6% voraussagen kann. Kennt man also diese genetische Veranlagung, lässt sich sehr viel zielgerichteter eine Infektionsvorsorge durchführen, was der Verhinderung einer Ausbreitung bei der heutigen schwierigen Resistenzlage nützen würde.  (4)Lancet. 2016 Mar 23. pii: S0140-6736(15)01316-1. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01316-1..

Klinisches Bild

Meist entwickelt sich bei einer Lungentuberkulose ein produktiver, gegen übliche Therapien resistenter Husten. Der Auswurf kann später blutig werden. Die Leistungsfähigkeit nimmt ab, das Gewicht sinkt. Organmanifestationen (z. B. Knochen, Nieren, Gehirn, Meningen) finden sich meist nach mehreren Jahren. Eine abgelaufene und vom Körper beherrschte Tuberkulose erkennt man später häufig röntgenologisch an verkalkten Lymphknoten. Sie enthalten in aller Regel noch lebende (schlafende) Tuberkulosebakterien, die sich erneut vermehren und ausbreiten können. Eine erneute Ausbreitung kann dann eintreten, wenn die Abwehrkräfte des Körpers nachlassen, z. B. durch eine immunsuppressive Therapie oder durch eine neu erworbene HIV-Infektion.

Die Miliartuberkulose und die Landouzy-Sepsis, die durch hämatogene Streuung zustande kommen, sind schwere klinische Krankheitsbilder mit Eintrübung und Organversagen. Die Diagnose wird durch Biopsien (Histologie, Mikroskopie, PCR) und durch Blutkulturen gestellt.

Die postprimäre Tuberkulose ist die häufigste klinische Manifestation der Tuberkulose. Sie kann sich je nach befallenem Organ sehr vielgestaltig äußern. Es handelt sich um die Reaktivierung “schlafender” Tuberkelbakterien in alten Narben oder Lymphknoten durch eine lokale Abwehrschwäche (Immunsuppression). Ein aktuelles Konzept besagt, dass die “schlafenden” Keime nicht richtig “schlafen”, sondern sich ständig teilen. Lokal laufen ständig Prozesse einer Reinfektion und gleich effektiven Abwehr ab, so dass ein “Schlafen” vorgetäuscht wird. Das dynamische Konzept erklärt die Effizienz einer tuberkulostatischen Therapie auch im Ruhestadium.  (5)Infection. 2009 Apr;37(2):80-6. DOI: 10.1007/s15010-008-8087-y. Epub 2009 Mar 23. PMID: 19308318. (6)Int J Mycobacteriol. 2016 Dec;5(4):400-407. DOI: 10.1016/j.ijmyco.2016.09.017. Epub 2016 Oct 27. … Continue reading. Wenn das Keimwachstum überwiegt, entsteht die postprimäre Tuberkulose. (7)Pathogens. 2020 Oct 4;9(10):813. doi: 10.3390/pathogens9100813. PMID: 33020397; PMCID: PMC7601602.

In der Lunge kommt es – über aktivierte Makrophagen und sensibilisierten T-Zellen –  zu einschmelzenden Entzündungsherden besonders in den Oberlappen, deren käsiger Inhalt bei Anschluss an das Bronchialsystem ausgehustet wird; es entsteht eine “Kaverne”. Von dort kommt es zu einer bronchogenen Aussaat mit chronischem Husten und Auswurf, der oft blutig wird. Solch eine Symptomatik muss speziell bei jüngeren Menschen mit niedrigem Sozialstatus, die aus Risikogebieten kommen, an eine Tuberkulose denken lassen.

Im Laufe einer unbehandelten produktiven Lungentuberkulose kommt es zur Gewichtsabnahme, die früher als Phthisis oder Schwindsucht bezeichnet wurde. Der in der Literatur oft beschriebene Blutsturz war eine Lungenblutung, ausgelöst durch eine Arrosion eines Blutgefäßes durch den tuberkulösen Zerfallsprozess.

Organtuberkulose: Eine oft erst nach vielen Jahren erkennbare Organtuberkulose verläuft meist ohne Fieber, selbst tuberkulöse Abszesse (z. B. ein von einer Wirbelsäulentuberkulose, meist einer tuberkulösen Spondylitis, ausgehender “Senkungsabszess”) sind in der Regel fieberfrei (“kalter Abszess”). Einschmelzungen und Abszesse ohne Fieber sind daher Tuberkulose-verdächtig.

Die Symptomatik überlagert unter Umständen die einer zugrunde liegenden Krankheit mit Immunschwäche. AIDS ist stark mit Tuberkulose assoziiert; die Tuberkulose ist eine der Haupttodesursachen bei der HIV-Infektion.

Kalter Abszess: Eine Streuung von Tuberkelbakterien über Blut oder Lymphe kann zu Absiedlungen an verschiedenen Orten im Körper, vor allem in Lymphknoten, führen. Es bilden sich dadurch manchmal mehr oder weniger große zentral einschmelzende Abzesse, die jedoch keine entzündliche Reaktion hervorrufen. Sie werden daher als “kalte Abszesse” bezeichnet.

Skrofulose: Verdickte Lymphknoten am Hals durch Befall mit Tuberkelbakterien über das Blut oder über Lymphwege sind besonders leicht erkennbar. Sie können abzedieren und nach außen durchbrechen und dabei zu einer lokalen Hauttuberkulose veranlassen. Die so entstehenden Fisteln sind nicht schmerzhaft und schließen sich kaum von selbst. Dieses klinische Bild wurde früher häufiger beobachtet und ist inzwischen in der westlichen Welt selten geworden.

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Diagnostik

Lungentuberkulose links (CT)

Der Verdacht auf eine Tuberkulose ergibt sich aus anhaltendem produktivem Husten und Gewichtsabnahme, besonders wenn der Kranke aus einem Risikogebiet stammt (Afrika, Asien) und einer unteren Bevölkerungsschicht angehört. Röntgenbild und ggf. Computertomographie der Lungen sind diagnoseweisend; es finden sich entzündliche Veränderungen typischerweise in den Lungenoberfeldern (sonstige Lungenentzündungen spielen sich meist in den Unterfeldern ab). Wenn Kavernen erkennbar sind, so sind sie fast schon pathognomonisch. Die Sicherung der Diagnose erfolgt aus dem Bronchialsekret: mikroskopisch lassen sich bereits die Bakterien erkennen. Eine Untersuchung von Sputum (ggf. durch Bronchoskopie mit Lavage gewonnen) bestätigt sie (Anzucht bzw. PCR).

Die Diagnostik hat die Untersuchung einer mangelhaften Immunkompetenz (z. B. HIV-Infektion, Chemotherapie, therapeutische Immunsuppression) zu beinhalten.

  • Anzucht aus Infektionsherd möglich (im Gegensatz zum Mycobacterium leprae), Blut ungeeignet, Dauer bis zu 10 Wochen
  • PCR-Nachweis der bakteriellen DNA

Tuberkulin-Reaktion: sie weist spezifische CD4-T-Zellen nach (nicht die Tuberkelbakterien selbst) und wird nach Ausbildung des Primärkomplexes positiv. Keine Differenzierung zwischen Impf- und Infektionsstatus. Bei positiver Tuberkulin-Reaktion dürfen immunsuppressive Medikamente nur unter Vorsichtsmaßnahmen (antituberkulotische Abschirmung) verabreicht werden.

Diagnostik Asylsuchender auf Tuberkulose: Diese Gruppe trägt ein besonders hohes Tuberkuloserisiko; zudem sind die in ihr gefundenen Tuberkelbakterien in hohem Prozentsatz multiresistent gegen Tuberkulostatika. Das Robert-Koch-Institut (RKI) empfiehlt Untersuchungen zur frühzeitigen Erkennung potenziell infektiöser Lungentuberkulosen. „Die gemäß § 36 Absatz 4 IfSG verpflichtende Thorax-Röntgenuntersuchung ist eine international anerkannte und in Deutschland etablierte Screeningmethode.“ Folgende Screening-Methoden werden empfohlen: „a) Thorax-Röntgenuntersuchung, b) Symptom- bzw. Interview-basiertes Screening, c) vorgeschaltete Triage mittels Infektionsdiagnostik + Weiteruntersuchung Infizierter, d) bakteriologische Sputumuntersuchung.“ (8)Empfehlungen des RKI zum Tuberkulose-Screening Asylsuchender)

Therapie

Bei adäquater Therapie war die Tuberkulose bislang fast immer heilbar. Allerdings machen seit einigen Jahren Multiresistenzen (Multidrug-resistant: MDR) eine adäquate Therapie zunehmend schwer. Problematisch sind die Toxizität und Unverträglichkeit sowie die aus anderen Gründen vielfach inkonsequent zu kurze und unzuverlässige Einnahme der Medikamente, die Resistenzen fördern. Unbehandelt verläuft die Tuberkulose meist innerhalb von 5 Jahren letal.

Generell verwendet man aufgrund der starken Resistenzbildung eine antibiotische Kombinationstherapie.

Mittel der ersten Wahl: INH (Isoniazid), Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin (das heute jedoch wegen seiner erheblichen Nebenwirkungen meist nicht mehr in erster Linie gegeben wird).

Eine zunehmende Resistenz der Keime gegen die gängigen Tuberkulostatika, die sich in Osteuropa (9)Thorax. 2005 Feb;60(2):130-5. doi: 10.1136/thx.2004.026922. PMID: 15681501; PMCID: PMC1747303. und den Entwicklungsländern ausbreiten (10)Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1350-1359. DOI: 10.1016/S1473-3099(18)30496-1. Epub 2018 Oct … Continue reading (11)Lancet Infect Dis. 2019 Feb;19(2):134-135. DOI: 10.1016/S1473-3099(18)30715-1. Epub 2018 Dec 6. … Continue reading kommen vermehrt über Migration nach Europa. Sie erfordern verstärkte Maßnahmen zur Eindämmung. (12)Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):928-52. doi: 10.1183/09031936.00214014. PMID: 25792630; PMCID: … Continue reading Neue Medikamente werden dringend benötigt. Delamanid (Deltyba®) und Bedaquilin (Sirturo®) sind solche Neuentwicklungen, auf denen Hoffnungen liegen.

→ Dazu hier.

Vorsorge

Die geschlossene Tuberkulose ist nicht infektiös. Kommt es zu Einschmelzungen und Anschluss des Kaverneninhalts an die Bronchien oder den Harntrakt, so wird die Tuberkulose offen und infektiös.

Die beste Vorsorge bezüglich einer Tuberkuloseausbreitung ist der frühzeitige Nachweis von Tuberkulosebakterien bei Menschen mit erhöhtem Risiko und entsprechend frühzeitige Maßnahmen (Isolation und Therapiebeginn). Bei Risikogruppen haben sich Röntgenuntersuchungen bewährt, wie sie bei Flüchtlingen aus Risikogebieten wieder eingeführt worden sind (13)RKI-Empfehlungen zum Tuberkulose-Screening … Continue reading.

Bei offener Tuberkulose ist zur Ansteckungsprophylaxe eine Isolierung erforderlich. Wie lange Ansteckungsfähigkeit besteht, hängt von der Ausprägung der Tuberkulose (z. B. Größe der Kaverne) und der Medikamentenempfindlichkeit der Mykobakterien ab. Unter günstigen Bedingungen kann bereits nach 2-3 Wochen eine Keimnegativität erreicht werden (siehe RKI-Merkblatt).

Zur Infektionsverhütung bei verdächtigter, nachgewiesener und offener Tuberkulose siehe auch die AWMF-Leitlinie.

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Verweise

Literatur[+]