Leberkrankheiten

Alkoholische Steatohepatitis

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Allgemeines

Die alkoholische Steatohepatitis (ASH, alkoholische Fettleberhepatitis) ist eine durch Alkohol hervorgerufene Verfettung der Leber (Steatosis hepatis), in der eine akute oder chronisch schleichende Entzündung abläuft. Die chronische Entzündung führt zu narbigen Veränderungen, so dass sich eine Leberfibrose und schließlich eine Leberzirrhose entwickeln kann. Die Entzündung kann in seltenen Fällen heftig verlaufen und durch eine akut auftretende Gelbsucht auffallen. (1)J Hepatol. 2018 Jul;69(1):154-181. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.018. Epub 2018 Apr 5. PMID: … Continue reading

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Ausgeprägte Fettleber (Bauchspiegelung): Solch eine Fettvermehrung ist in der Regel mit einer diffusen Entzündung des Organs verbunden, die sich histologisch nachweisen lässt.

Die alkoholische Fettleberhepatitis (medizinisch: äthyltoxische Steatohepatitis) ist eine Erkrankung der Leber, die bei vermehrtem Alkoholkonsum relativ häufig auftritt. Sie wird in den ersten Anfängen nicht bemerkt, da sie keine eigenen Beschwerden hervorruft. Meist wird sie entdeckt, wenn aus einem anderen Grunde eine Blutuntersuchung oder eine Ultraschalluntersuchung des Bauchs vorgenommen wird, oder wenn sie bereits fortgeschritten ist.

Durch die Giftwirkung von Alkohol kommt es zu einer Leberschädigung (siehe hier) und einer entzündlichen Reaktion (Hepatitis), und die wiederum führt zu langsamer Vernarbung (Fibrosierung), bis schließlich eine Narbenleber (Leberzirrhose) entsteht. Je nach Veranlagung läuft dieser Prozess unterschiedlich schnell ab. Wenn erst einmal eine Leberzirrhose entstanden ist, können gravierende Folgen eintreten, wie Müdigkeit, Verwirrtheit (hepatische Enzephalopathie), Bauchwassersucht (Aszites), innere Blutungen, Nierenstörung und Gelbsucht (Ikterus). Dazu siehe hier. Die Symptome mischen sich mit denen, die durch eine Alkoholschädigung auch anderer Organe entstehen, wie solche des Herzens (alkoholische Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen) oder des Gehirns (Enzephalopathie).

Die Erkennung einer alkoholisch bedingten Fettleberhepatitis liegt nahe, wenn im Ultraschallbild eine deutlich vergrößerte und reflexreiche Leber mit abgerundetem Rand gesehen wird und unter den Laborwerten eine Erhöhung der Leberwerte (Transaminasen, meist GOT führend) vorliegt. Die Vorgeschichte eines langjährigen Alkoholmissbrauchs klärt die Ursache. Meist ist zunächst eine Untersuchung einer Gewebeprobe aus der Leber unter dem Mikroskop (Leberhistologie) nicht erforderlich.

Die Behandlung besteht im Wesentlichen in einer strikten Alkoholabstinenz, was aber oft ein schwieriges Unterfangen ist. Meist müssen die engeren Bezugspersonen des/der Betroffenen dabei mithelfen, sie einzuhalten. In fortgeschrittenem Stadium sind ggf. medikamentöse Maßnahmen, bei einem Endstadium einer Leberzirrhose vielleicht auch eine Lebertransplantation – unter der Maßgabe einer Alkoholabstinenz – angezeigt (s. u.).

→ Fettleber

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Änderung der Nomenklatur

Für die durch Alkohol bedingte steatotische Leberkrankheit (ASH) wird der Begriff

  • „Stoffwechsel- und alkoholbedingte/assoziierte Lebererkrankung“ (metabolic and alcohol related/associated liver disease, MetALD)

vorgeschlagen. In diese Kategorie fallen Personen mit „metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung“, die größere Mengen Alkohol pro Woche konsumieren, nämlich 140–350 g/Woche für Frauen bzw. 210–420 g/Woche für Männer. (2)Ann Hepatol. 2024 Jan-Feb;29(1):101133. doi: 10.1016/j.aohep.2023.101133

Entstehung

In der Regel lagern die Leberzellen durch den Einfluss von Alkohol und seinem toxischen Abbauprodukt Acetaldehyd vermehrt Fett ein.

Der toxische Einfluss bewirkt eine Störung des Lipid- und Proteinstoffwechsels. Dadurch kommt es zu Zellballonierungen und Zelluntergängen unterschiedlicher Ausprägung. Die Zelluntergänge beginnen perivenös (deshalb ist unter den Leberwerten oft die GOT höher als GPT). Sie werden begleitet von einer Infiltration polymorphkerniger Leukozyten. Sodann kommt es zur Ausbreitung über den gesamten Azinus. Es bildet sich eine Entzündungsreaktion in der alkoholischen Fettleber. Wenn immunologische Reaktionen hinzu kommen, tritt das Bild einer chronisch-aktiven Hepatitis mit Infiltrationen mononukleärer Zellen auf.

Bei einem Teil der Patienten mit ASH kommen ähnliche pathogenetische Mechanismen wie bei der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) in Betracht. Die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS, siehe unter oxidativer Stress) steht im Mittelpunkt der Pathogenese. Sie werden in besonderem Ausmaß von Cytochrom P450 2E1, dem durch Alkohol induzierbaren Alkohol-abbauenden Enzym, produziert. Die ROS schädigen die Zellmembranen, die mitochondriale DNA und über sie alle mitochondrialen Stoffwechselprozesse, wie die ß-Oxidation und die Atmungskette, was die Verfettung weiter fördert. (3)World J Gastroenterol. 2014 Dec 21;20(47):17756-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17756.

Bei der ASH finden sich erhöhte Endotoxin-Spiegel (Lipopolysaccharide, bakterielle Gifte), was auf eine erhöhte Durchlässigkeit (Permeabilität) der Darmschleimhaut zurück geführt werden kann. Ein weiterer Faktoren, der zur ALD beitragen kann, ist ein erhöhter Eisengehalt der Leber (Hämosiderose). In diesen Fällen empfiehlt sich eine Bestimmung des Hämochromatose-Gens.

Die Zusammensetzung der Bakterienstämme im Darm (das Mikrobiom des Darms) beeinflusst die Entstehung einer Steatohepatitis entscheidend, indem sie die Permeabilität der Darmschleimhaut reguliert. Eine unter Alkoholeinfluss verändertes Mikrobiom führt zu einer herabgesetzten Barrierefunktion: Darmbakterien, Pilze und ihre Toxine, wie Lipopolysaccharide (LPS), dringen vermehrt ein, erreichen die Leber und fördern in ihr eine Entzündung und Fibrose. (4)Front Med (Lausanne). 2022 Mar 3;9:840752. DOI: 10.3389/fmed.2022.840752

Verlaufsformen

Leichte, asymptomatische Alkoholhepatitis

Meist nur geringe Erhöhung der Transaminasen und der gamma-GT, manchmal auch leichte Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Sonographisch meist bereits Fettleber erkennbar.

Chronische Alkoholhepatitis

Unspezifische Oberbauchsymptomatik, Mattigkeit, häufig starke Erhöhung der gamma-Globuline und von MCV und MCH, sonographische Zeichen einer Fettleber (siehe Sonographie)

Fulminante Alkoholhepatitis

Erhebliche Allgemeinsymptomatik, Ikterus, hepatische Enzephalopathie, Aszites.

Hohe Letalität (90%) durch akutes Leberversagen, Infektionen und hepatorenales Syndrom

Zieve-Syndrom

Ausgeprägte Alkoholhepatitis mit Hyperlipidämie (vor allem Hypertriglyceridämie), Cholestase (durch hepatozelluläre Sekretionsstörung) und Hämolyse (bedingt durch Erniedrigung der Membranfluidität durch Lipidaustausch mit Blutfetten).

→ Zieve-Syndrom

Klinik

Je nach Ausprägung findet sich ein breites Spektrum an Symptomen: In leichten Fällen keine besondere Symptomatik. In ausgeprägten Fällen Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Ikterus (50 %), Fieber (50%), Leukozytose (>50%), Zeichen portaler Hypertension (ggf. reversibel, wenn noch keine Leberzirrhose vorliegt), hepatische Enzephalopathie. Wenn sich bereits eine Leberzirrhose entwickelt hat, können deren Symptome und Komplikationen zu finden sein.

Therapie

Die Behandlung der alkoholischen Steatohepatitis ist komplex. Zu ihr gehört eine Alkoholabstinenz unter Einbeziehung psychosozialer Interventionen und ggf. auch von Medikamenten (z. B. Acamprosat) (5)BMJ. 2020 Nov 25;371:m3934. DOI: 10.1136/bmj.m3934. PMID: 33239318; PMCID: PMC7687021. und ein Ausgleich der durch den Alkoholabusus zustande gekommenen Mangelernährung (Malnutrition) inklusive der Vitaminmangelzustände. (6)Nutrients. 2021 Nov 10;13(11):4014. DOI: 10.3390/nu13114014. PMID: 34836267; PMCID: PMC8620546.

  • Grundlage: Absolute Alkoholkarenz, ausreichende Ernährung (mit positiver Stickstoffbilanz, d. h. mit genügend Eiweiß), bei schwerer Leberdekompensation und begleitendem Delir ggf. Intensivtherapie.
  • Kortikosteroide: In Fällen einer akuten subfulminanten ASH muss eine Prednisolonherapie erwogen werden (sie ist ein “… accepted medical treatment”. (7)Current Opinion in Gastroenterology 1998; 14: 234-241 (8)World J Gastroenterol. 2014 Mar 7;20(9):2143-58. DOI: 10.3748/wjg.v20.i9.2143. PMID: 24605013; … Continue reading ). In einer Metaanalyse zeigten Patienten mit Kortikosteroidbehandlung ein deutlich höheres Überleben (84% +/- 3,4%) gegenüber solchen mit Placebobehandlung (65,1% +/- 4,8%) (9)Mathurin P et al. J Hepatol 2002; 36: 480-487 Cave: Glukokortikoide können selbst zu einer Leberverfettung führen (10)Am J Gastroenterol 1999; 94: 3379.
  • Granulozytenkolonie-stimulierender Factor (G-CSF): Bei schweren Verläufen kann eine Kortikosteroidbehandlung unzureichend sei. In diesen Fällen hat sich der Einsatz von G-CSF als günstig erwiesen. In einer Metaanalyse von Studien ergab sich eine Verminderung der Sterblichkeit innerhalb eines 90-Tage-Zeitraums um 72%. Wirkmechanismus ist eine Stimulierung der Leberregeneration durch Stammzellen. (11)JHEP Rep. 2020 Jun 18;2(5):100139. DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100139. PMID: 32775975; PMCID: … Continue reading
  • Pentoxifyllin: Es ist ein Inhibitor der TNF-Transcription. In einer großen Studie verbesserte es das Überleben um 40% und reduzierte die Inzidenz des hepatorenalen Syndroms um 65-70 % . (12)World J Gastroenterol. 2009 Jul 7;15(25):3194-5. DOI: 10.3748/wjg.15.3194. PMID: 19575503; PMCID: … Continue reading (13)World J Gastroenterol. 2009 Apr 7;15(13):1613-9. DOI: 10.3748/wjg.15.1613. PMID: 19340904; PMCID: … Continue reading Eine andere Studie fand keine signifikante Verbesserung der Mortalität. (14)N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1619-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1412278. PMID: 25901427.
  • S-Adenosylmethionin (SAME) scheint erfolgversprechend zu sein (15)J Hepatol 1999; 30: 1081-1089 (16)Alcohol 2002; 27: 185-192. Weitere Studien müssen abgewartet werden.
  • Infliximab (Antikörper gegen TNF-alpha) scheint wirksam zu sein (17)J Hepatol 2002; 37: 448-456 (18)J Hepatol 2003; 38: 419-425, birgt aber entscheidende Komplikationsrisiken, wie die Reaktivierung einer Tuberkulose, so dass die Indikation kritisch diskutiert wird (19)J Hepatol 2003; 38: 518-520 (20)Keane J et al. NEJM 2001; 345: 1098-1104. Eine Studie erbrachte durch eine Einzeldosis eine Verbesserung des Verlaufs und des Überlebens bei schwerer ASH. (21)J Hepatol. 2009 Mar;50(3):584-91. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.10.024. Epub 2008 Dec 25. PMID: … Continue reading Eine Einzeldosis schein (gegenüber einer Behandlung mit 3 Dosen) bei einem schweren Verlauf mit 10 – 26% ein akzeptables Infektionsrisiko aufzuweisen. (22)Cureus. 2019 Jul 4;11(7):e5082. DOI: 10.7759/cureus.5082. PMID: 31516791; PMCID: PMC6721913.
  • Lebertransplantation (LTX): Im Endstadium einer Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation in Frage kommen, wenn glaubhaft (meist über 1/2 Jahr) Abstinenz nachgewiesen werden kann. Die Transplantationserfolge bei selektierten Patienten entsprechen in etwa denen einer LTX wegen anderer Indikationen. (23)World J Gastroenterol. 2018 Jul 14;24(26):2785-2805. DOI: 10.3748/wjg.v24.i26.2785. PMID: … Continue reading

Neuere Entwicklungen lassen einen günstigen Effekt von Substanzen erwarten, die die Beweglichkeit der Zellmembranen verbessern (Membranfluidität) und antioxidativ wirken.

Cytoglobin (Cygb) gehört zur Hämoglobin-Familie und wurde ursprünglich in hepatischen “stellate cells” (hepatische Myofibroblasten, Ito-Zellen) gefunden. Es soll die Zellen vor oxidativem Stress schützen. Seine Bildung steigt unter Bedingungen eines oxidatives Stresses, bei Hypoxie und bei einer Fibrose der Leber. Auf die durch Alkohol geschädigte Leber übt Cytoglobin einen schützenden Effekt aus, offenbar über eine Beeinflussung der Kupffer-Zellen. Es angenommen, dass hier ein möglicher therapeutischer Angriffspunkt liegt (24)Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647. Selbst eine bereits eingetretene Leberfibrose kann, wie gezeigt wurde, unter rekombinantem humanem Cytoglobin (rhCygb) rückgängig verlaufen. (25)Sci Rep. 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508. Allerdings wurde auch nachgewiesen, dass Cytoglobin Krebszellen vor Chemotherapie-induzierter Apoptose schützt und eine Tumorprogression fördert. (26)Sci Rep. 2021 Jan 13;11(1):985. DOI: 10.1038/s41598-020-79830-w

→ Cytoglobin

Taxifolin ist ein Flavonoid, das in Zwiebeln, Mariendistel und Douglasie vorkommt. In einem Tiermodell verhinderte es die Ausbildung einer Fettleberhepatitis durch fettreiche Kost plus Alkohol. Die Analyse zeigte, dass es eine Rekrutierung von Entzündungszellen (insbesondere von Makrophagen und Neutrophilen, hemmt. Es hemmt den Caspase-Stoffwechselweg. Es wird angenommen, dass Taxifolin für die Behandlung einer äthyltoxischen Steatohepatitis infrage kommen kann. (27)Food Funct. 2021 Jan 7;12(1):362-372. DOI: 10.1039/d0fo02653k

Stearinsäure beugt laut tierexperimentellen Untersuchungen alkoholbedingten Leberschäden (ALD) vor, indem sie die Darmmikrobiota reguliert. Eine chinesische Arbeitsgruppe ging von der Beobachtung aus, dass die Fettsäuren im Jinhua-Schinken das Auftreten von ALD durch chronischen Alkoholkonsum verhindern. Wirksam war die Stearinsäure. Im Gegensatz dazu verschlimmerten langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren die ALD-Entwicklung. Die positive Wirkung von Stearinsäure wurde einer Zunahme der Keime Akkermansia muciniphila und Lactobacillus im Darm zugeschrieben. Diese wirken günstig indem sie die Barrierefunktion der Darmschleimhaut stärken. Die Arbeit zeigt, dass eine diätetische Behandlung durchaus effektiv und sinnvoll sein kann. (28)Food Res Int. 2022 May;155:111095. DOI: 10.1016/j.foodres.2022.111095 Eine ähnliche Wirkung haben offenbar auch grüne Walnussschalen. (29)Food Funct. 2022 Jun 6;13(11):6387-6403. DOI: 10.1039/d2fo00012a

Stuhltransplantation: Sie soll das unter Alkoholeinfluss veränderte Darmmikrobiom in eine “gesunde” Richtung verändern, so dass die normale Barrierefunktion wiederhergestellt wird. Es sind einige positive Effekte, wie eine kurzzeitige Verringerung des Verlangens nach Alkohol, festgestellt worden. Weitere Untersuchungen stehen aus. (30)Hepatology. 2021 May;73(5):1688-1700. DOI: 10.1002/hep.31496

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Verweise

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