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Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C

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Die Behandlung der Hepatitis C wandelt sich rasant. Neue Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C ermöglichen heute in vielen Fällen eine Heilung der Hepatitis C. Es sind vor allem die DAAs (direct acting antivirals), die diesen Fortschritt ermöglichen. Auch Medikamente, die gegen bestimmte Mikro-RNA gerichtet sind, sind vielversprechend. Die bisherigen PEG-Interferon-basierten Therapieregime werden durch sie nun zunehmend verdrängt. Die neuen DAAs ermöglichen ein bisher unerreichberes Ziel: die vollständige Elimination von HCV (Hepatitis-C-Virus). (1)J Gen Intern Med. 2022 Oct;37(13):3435-3443. DOI: 10.1007/s11606-022-07628-9 Hier wird ein Überblick der Medikamente zur Behandlung der HCV-Infektion gegeben.

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Neue Medikamentengruppen

  • DAAs: Die neuen Therapieregime einer Hepatitis-C-Therapie verwenden “direct acting antivirals” (DAAs, auch DAADs = direct acting antiviral drugs). Zu ihnen gehören:
    • Proteaseinhibitoren: z. B. Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Grazoprevir,
    • Polymeraseinhibitoren: z. B. Sofosbuvir, Dasabuvir
    • NS5A-Inhibitoren: z. B. Daclatasvir, Elbasvir, Ledipasvir
  • Anti-Mikro-RNAs: Eine ebenfalls neue Entwicklung betrifft das Ziel, die Virusreplikation über Beeinflussung der an ihr beteiligten Mikro-RNA zu senken.
    • Miravirsen: ein Antisense-Oligonucleotid

NS5B-Polymeraseinhibitoren

Polymerase-Inhibitoren bewirken zusammen mit Protease-Inhibitoren in einem PEG-Interferon-freien Therapieregime eine über 90-prozentige SVR (sustained virological response) und können zur Heilung einer Hepatitis C führen.

  • Sofosbuvir (GS-7977) ist ein oraler (HCV) NS5B-Polymerasehemmer, der zusammen mit PEG-Interferon zu einer Senkung der Viruslast unter die Nachweisbarkeitsgrenze führte. Auch mit Ribavirin alleine zeigte sich eine SVR nach 24 Monaten von 100%. (2)N Engl J Med. 2013 Jan 3;368(1):34-44 Kombinationen, wie Sofosbuvir/Velpatasvir, besitzen eine pangenotypischer Aktivität (bei allen Genotypen wirksam). Einzelne sind auch bei Kindern mit zugelassen. (3)Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;15(10):1097-1105. DOI: 10.1080/17474124.2021.1963231 Die Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir wirkt gegen alle HCV-Genotypen. Die SVR12 (sustained virological responde in Woche 12) betrug in einer Studie selbst bei kompensierter Leberzirrhose bis zu 100%. (4)J Hepatol. 2019 Oct;71(4):660-665. DOI: 10.2146/ajhp60632 Auch bei Dialysepatienten wirkt Sofosbuvir (in Kombination mit Velpatasvir) gut und wird relativ gut vertragen. (5)J Hepatol. 2019 Oct;71(4):660-665. doi: 10.1016/j.jhep.2019.05.028
  • Dasabuvir (ABT-333) ist ein nicht-nukleosidischer NS5B-Polymeraseinhibitor, der in Studien in einer Dreifachkombination eingesetzt wird und bei HCV Genotyp 1 hoch wirksam ist. Nachteile sind seine Genotypbeschränkung und der Bedarf an Ribavirin (RBV) für den 1a-Genotyp sowie die niedrige Resistenzbarriere (siehe hier). (6)Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(2):157-65. doi: 10.1586/14787210.2016.1120668

NS5A-Inhibitoren

Sie hemmen das NS5A-Protein, ein (nicht-Struktur-) HCV-Protein, welches eine zentrale Rolle bei der Virusreplikation spielt (NS5A-Replikationskomplex, siehe hier). (7)J Viral Hepat. 1999 Sep;6(5):343-56 Inhibitoren, wie Daclatasvir und die neueren Substanzen Elbasvir und Ledipasvir, werden als wirksame Komponenten einer Kombinationstherapie gegen Hepatitis C eingeschätzt (s. u.).

  • Daclatasvir (ein NS5A-Hemmer) ist führte zusammen mit Sofosbuvir (beide oral appliziert) bei zuvor unbehandelter Hepatitis C zu einem sehr hohen virologischem Ansprechen (SVR, sustained virological response). Es ermöglicht erstmals eine Interferon-freie HCV-Therapie. Mehr dazu siehe hier.
  • Ledipasvir (ein NS5A-Inhibitor) führte zusammen mit dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir bei einer zuvor mit unzureichendem Erfolg behandelten HCV-Infektion mit Genotyp 1 (GT1) zu einer hohen dauerhaften Ansprechrate. Die Kombination Ledipasvir/Sofosbuvir (± Ribavirin) war mit hohem SVR12 bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HCV-Genotyp (GT) 1 verbunden, und wirkte auch bei kompensierter Zirrhose oder HIV-Koinfektion. (8)Drugs. 2018 Feb;78(2):245-256. DOI: 10.1007/s40265-018-0864-z
  • Elbasvir (zuvor MK-8742, ein NS5A-Inhibitor) wird als wirksame Komponenten einer Kombinationstherapie gegen Hepatitis C eingeschätzt. Die Kombination Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR, Kombination von NS5A- und NS3/4A-Inhibitoren) ist bei HCV GT1, 4 Infektionen wirksam. (9)Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Sep;19(9):1071-1081. DOI: 10.1080/14787210.2021.1874351
  • Velpatasvir ist ein NS5A-Hemmer, der Wirksamkeit bei allen HCV-Genotypen aufweist und in Kombination mit Sofosbuvir zu einer annähern 100%igen Viruselimination führt (siehe hier). (10)N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607. DOI: 10.1056/NEJMoa1512610

NS3A/4-Protease-Inhibitoren

Protease-Inhibitoren sind eine Gruppe von Medikamenten, die sehr effektiv die Virusreprlikation unterdrücken und auch ohne PEG-Interferon eine hohe laborchemische Heilungsrate bewirken. Sie werden häufig in Kombination mit Polymerase-Inhibitoren eingesetzt.

  • Telaprevir (ein viraler Proteasehemmer) erhöht die Ansprechrate der Standardtherapie mit PEG-Interferon und Ribavirin sowohl bei einer Ersttherapie als auch bei Therapie bei unzureichender SVR oder einem Relaps der HCV-Replikation (siehe hier). (11)Clin Ther. 2012 Sep;34(9):1857-82. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.07.011
  • Boceprevir (ein viraler NS3-Proteasehemmer) erhöht ebenfalls die SVR (sustained virological response) gegenüber der alleinigen Therapie mit PEG-Interferon-Ribavirin (12)Liver Int. 2012 Feb;32 Suppl 1:27-31. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02725.x (über 60% vs. 38%) (siehe hier),
  • Grazoprevir (MK-5172) ist ein NS3/4A-Proteaseinhibitor der zweiten Generation. Es hat ein deutlich geringeres Risiko einer Resistenz gegen das Virus als die Proteaseinhibitoren der ersten Generation. Es wird im Allgemeinen gut vertragen und bietet sich zur Kombinationstherapie der Hepatitis C an. (13)Expert Opin Investig Drugs. 2014 May;23(5):719-28
  • Paritaprevir (ABT-450) ist ein potenter HCV-NS3-Proteasehemmer. Er wird zur Wirkungsverstärkung und -verlängerung mit Ritonavir kombiniert. Die Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ist eine Option zur Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 4 ohne oder mit kompensierter Zirrhose. (14)Drugs. 2016 Aug;76(12):1203-11. doi: 10.1007/s40265-016-0612-1
  • Simeprevir (TMC435350) ist ein NS3/4A-Proteasehemmer der zweiten Generation, der im nanomolaren Bereich wirksam ist. (15)Drugs. 2013 Dec;73(18):2093-106. doi: 10.1007/s40265-013-0153-9 Als eine der Nebenwirkungen der Kombination mit Velpasavir wurde eine Photosensitivitätsreaktion genannt. (16)Cureus. 2021 Jul 19;13(7):e16496. doi: 10.7759/cureus.16496

Miravirsen

Miravirsen ist ein Antisense-Oligonucleotid, das gegen das Mikro-RNA miR122 gerichtet ist. Es vermindert die HCV-Partikelmenge im Blut um mehrere Log-Stufen bis zur Nichtnachweisbarkeit und wirkt auch gegen HCV-Varianten, die gegen neue DAAs rersistent sind (siehe hier).

Studien zur Wirksamkeit neuer DAAs

Die Studien zur Wirksamkeit der neuen direkt antiviral wirksamen Substanzen zeigen eine außerordentlich hohe Erfolgsquote (siehe hier).

Hepatitis-B-Reaktivierung unter DAAs

Unter der Therapie einer Hepatitis C mit neuen DAAs werden bei einer Koinfektion mit HBV vermehrt Reaktivierungen (durchschnittlich 24%) einer chronischen Hepatitis B und einer inaktiven Hepatitis B (1-4%) beobachtet. Daher wird vorgeschlagen, selbst bei ruhender HBV-Infektion eine antivirale Hepatitis-B-Prophylaxe durchzuführen (17)The Lancet 19. Jan. 2018; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30002-5

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Verweise

Patienteninfos

 

Literatur[+]