RASopathien und das Noonan-Syndrom

Das Wichtigste

RASopathien sind seltene, genetisch bedingte Erkrankungen, die sich auf das körperliche Erscheinungsbild, das Herz und kognitive Fähigkeiten auswirken. Sie beruhen auf einer Mutation des RAS (Ratten-Sarkom) -Proteins.

Erscheinungsbild und Symptome: Aspekt und Befunde der klassischen RASopathien sind variabel. Oft finden sich Kleinwüchsigkeit, eine auffällige Schädel- und Gesichtsform mit weit auseinanderstehenden Augen, Herzfehler und kognitive Störungen in variabler Ausprägung.

Therapie: Neue MEK-Inhibitoren eröffnen therapeutische Perspektiven.

Das Noonan-Syndrom-Spektrum

Die verschiedenen Ausprägungen des Noonan Syndroms, die im klassischen RASopathien oder Noonan-Syndrom-Spektrum zusammengefasst werden, kommen relativ häufig vor: 1:1000 bis 1:2500 Lebendgeburten. ¹

Typen

Zu den RASopathien gehören die klassischen Typen Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom, Kardiofaziokutanes Syndrom, Costello-Syndrom und Legius-Syndrom. Von ihnen Typen abgegrenzt werden nicht-klassische RASopathien, zu denen das kapilläre arteriovenöse Malformationssyndrom und das SYNGAP1-Syndrom gehören. Die klassischen RASOpathien weisen wegen ähnlicher Pathogenese (eine RAS/MAPK-Dysfunktion) überlappende klinische Merkmale auf und tragen ein erhöhtes Krebsrisiko.

Häufige klinische Merkmale der klassischen RASopathien

• Gesichtsdysmorphe Merkmale inkl. weit auseinander stehenden Augen und Zahnanomalien ²
• angeborene Herzerkrankungen, wie Pulmonalklappenstenose und hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ³ Säuglinge mit HCM unter 6 Monaten weisen im ersten Lebensjahr eine Sterblichkeitsrate von etwa 60 % auf ⁴.
• lymphatische Anomalien:
  – Lymphödem (16 % bei Patienten mit pathogenen PTPN11-Varianten bis zu 44 % bei Patienten mit pathogenen SOS1-Varianten)
  – erworbener Chylothorax (4 % bei Patienten mit pathogenen RIT1-Varianten) ⁵
• postnataler proportionaler Kleinwuchs.

Weitere Merkmale

• endokrine Anomalien,
• zu geringes Körpergewicht (niedriger Body-Mass-Index),
• verzögerter Beginn der Pubertät, Kryptorchismus;
• kraniofaziale Skelettauffälligkeiten,
• verminderte Knochendichte,
• neurokognitive Störungen;
• pulmonale Lymphangiekstasien;
• Neigung zu Blutergüssen (Romano et al., 2010),
• erhöhtes Malignomrisiko für Neuroblastom, juvenile myelomonocytäre Leukämie (JMML), niedriggradige Gliome, Rhabdomyosarkom ¹.

Klinische Merkmale nicht-klassischer RASopathien

Ihnen fehlen die kardialen Anomalien und sie haben offenbar ein geringeres Krebsrisiko (nicht durch Studien untermauert) ⁶.

Krankheitsentstehung – Pathophysiologie

RAS-Proteine fungieren als Ein-Aus-Schalter der Zellproliferation. In normalen Ruhezellen ist RAS überwiegend zytosolisch, GDP-gebunden und inaktiv. Wachstumsfaktoren, die von außen die Zelle erreichen und an Rezeptoren binden, aktivieren Signalwege (RAS-GEFs), um den Nukleotidaustausch zu fördern und aktives RAS-GTP an der Plasmamembran zu bilden. Der aktivierte Signalweg (Ras/Mitogen-aktivierter Proteinkinase-Signalweg, MAPK-Signalweg) mündet in einer vermehrten Expression von Genen zur Zellproliferation und Zellerneuerung.

RAS steuert natürlicherweise das Gleichgewicht zwischen Stammzellen und ihren differenzierten Abkömmlingen und spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Organismus und bei Regenerationsvorkängen. Wenn die RAS-Signalübertragung herunterreguliert wird, wird die Ruhephase der Stammzellen aufrechterhalten ⁷ Damit übt RAS einen zentralen Einfluss auf die Nachproduktion differenzierter Zellen aus Stammzellen aus.

Überaktive Signalwege stellen eine Verbindung zu Krebs und RASopathien dar. ^{8 9}

Bei den RASopathien (RAS-assoziierte Entwicklungserkrankungen) ist die Zelldifferenzierung gestört. Ein einzelnes krankheitsverursachendes Allel kann zu einer Hochregulierung der RAS-MAPK-Aktivität führen und Entwicklungsstörungen bereits während der Gastrulation verursachen ¹⁰.

Die Prävalenz von RASopathien, also von Krankheiten, die auf einer Fehlfunktion der RAS-Signalwege beruhen, liegt bei 1 zu 1.000 (Noonan Syndrom: 1:1000 bis 1:2500 Lebendgeburten) ¹¹.

Genetik

Onkoproteine können sowohl bei kongenitalen Dysmorphien als auch bei Krebserkrankungen eine auslösende Rolle spielen. Beispiel sind die Gene des Ras-MAPK-Signalwegs: Es besteht ein tiefgreifender genetischer Zusammenhang zwischen Krebs und Entwicklungsstörungen, der auch beim Noonan-Syndrom und Verwandten zu sehen ist ^{12 13}.

Bei den RASopathien wurden Keimbahnmutationen in Genen des Ras-MAPK-Signalwegs festgestellt (NRAS). Es handelt sich um „gain-of-function-mutations“. ¹¹. Mutationen von Genen des RAS-Signalwegs finden sich auch bei vielen soliden Tumoren (Beispiel KRAS), darunter bei Brust-, Lungen-, Dickdarm- und Eierstockkrebs, sowie bei hämatologischen Malignomen. ¹⁴

Kardiofaziokutanes Syndrom

Abzugrenzen vom Noonan-Syndrom und seinen Verwandten ist das kardiofaziokutane Syndrom. Es ist gekennzeichnet ebenfalls durch kraniofaziale Dysmorphie, Herzfehlbildung, ektodermale Anomalien, neuromotorische Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung. Eine genetische Analyse erbringt jedoch eine heterozygote Variante im B-Raf-Protoonkogen, dem Serin/Threonin-Kinase-Gen (BRAF) als Ursache.

Therapie

MEK-Inhibitoren verhindern die Auswirkungen des überaktiven RAS-Signalwegs ¹⁰ (MEK: extracellular-signal regulated kinase kinase).

Eine Publikation beschreibt, dass bei Patienten mit Noonan-assoziierter hypertropher Kardiomyopathie, die mit dem MEK-Inhibitor Trametinib behandelt wurden, innerhalb von vier Monaten eine weitgehende Rückbildung der Myokardhypertrophie eingetreten war ¹⁵. Auch der der MEK-Hemmer Selumetinib wird in diesem Zusammenhang als Perspektive erwähnt ⁶.

Ergänzende Informationen

• Genetisch bedingte Krankheiten
• Hypertrophe Kardiomyopathie

Weiteres

• Medizinisches Kompendium
• MC Home
• MC Neue Seiten
• Medizin verständlich

Literatur: ^{16 17}

1. Pediatrics. 2010 Oct;126(4):746-59. doi: 10.1542/peds.2009-3207[↩][↩]
2. Orthod Craniofac Res. 2017 Jun;20 Suppl 1(Suppl 1):32-38. doi: 10.1111/ocr.12144[↩]
3. Med Genet. 2025 Apr 8;37(2):113-124. doi: 10.1515/medgen-2025-2010[↩]
4. Am Heart J. 2012 Sep;164(3):442-8. doi: 10.1016/j.ahj.2012.04.018[↩]
5. Mol Syndromol. 2022 Feb;13(1):1-11. doi: 10.1159/000517605[↩]
6. Am J Med Genet A. 2020 Apr;182(4):866-876. doi: 10.1002/ajmg.a.61485[↩][↩]
7. Biochem J. 2025 Nov 17;482(22):1737–56. doi: 10.1042/BCJ20253364[↩]
8. Biomater Res. 2025 Apr 15;29:0175. doi: 10.34133/bmr.0175[↩]
9. Biochem J. 17. November 2025; 482(22):1737–1756. DOI: 10.1042/BCJ20253364[↩]
10. Dis Model Mech. 2011 May;4(3):393-9. doi: 10.1242/dmm.007112[↩][↩]
11. Dis Model Mech. 2022 Feb 1;15(2):dmm049107. doi: 10.1242/dmm.049107[↩][↩]
12. Nat Rev Cancer. 2020 Jul;20(7):383-397. doi: 10.1038/s41568-020-0256-z[↩]
13. Hum Mutat. 2016 Oct;37(10):1042-50. doi: 10.1002/humu.23040[↩]
14. Cureus. 2024 Mar 27;16(3):e57082. doi: 10.7759/cureus.57082[↩]
15. J Am Coll Cardiol. 2019 May 7;73(17):2237-2239. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.066[↩]
16. Endocr Regul. 2013 Oct;47(4):217-22. doi: 10.4149/endo_2013_04_217[↩]
17. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 29;17(1):142. doi: 10.1186/s13023-022-02292-y.[↩]