Veröffentlicht von Rapamycin (Sirolimus) ist ein Makrolid mit außergewöhnlichen biologischen Eigenschaften 1. Es wirkt
- fungizid (gegen Pilze),
- antibakteriell (gegen Bakterien),
- immunsuppressiv (die natürliche Immunreaktion unterdrückend),
- antitumorös (Krebs verhindernd).
Wirkung
Rapamycin ist ein mTOR-Hemmer. Durch mTOR (eine Proteinkinase) werden normalerweise zwei Signalwege aktiviert, welche die Zellteilung beeinflussen. Sie setzen letztendlich durch den Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus eine Zellteilung in Gang. mTOR-Hemmer unterbinden dies.
Im Einzelnen: Rapamycin bindet intrazellulär zunächst an das FK506-Bindungsprotein-12 (FKBP12). Der FKBP12-Rapamycin-Komplex hemmt die Proteinkinase-Aktivität von mTOR (mechanistik target of rapamycin), indem er direkt an den mTOR-Komplex 1 (mTORC1) bindet. Das ähnlich wirkende Tacrolimus bindet ebenfalls an FKBP12. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex jedoch vermag mTOR nicht zu hemmen, sondern entfaltet seine Wirkung über die Hemmung von Calcineurin, einem Aktivator des Transskriptionsfaktors NF-AT.
Hemmung der Zellteilung
Rapamycin hemmt die Aktivität von mTOR; es unterbricht diese Befehlskette und bewirkt so einen Stopp der Zellteilung in der G1-Phase (G1-Arrest). Zudem hemmt es die Aktivierung einer Cyclin-abhängigen Kinase und die Phosphorylierung des Retinoblastomaproteins (pRb), und beschleunigt den Umsatz von Cyclin D1. Dies alles wirkt sich synergistisch in einer Hemmung des Zellzyklus aus und fördert den G1-Arrest (Hemmung der Zellteilung an definierter Stelle), was seine Antitumoraktivität bei verschiedenen Krebsarten begründet (welche reine Calcineurin-Hemmer, wie Tacrolimus, nicht aufweisen).
Wirkung auf das Immunsystem
Hemmung der Aktivierung von T- und B-Lymphozyten: Durch mTOR-Hemmer wird – je nach Zelltyp – auch eine Reihe weiterer Funktionen unterdrückt. Dazu gehört die Hemmung von Calcineurin (wie auch durch Tacrolimus), was zur Hemmung der Sekretion von Interleukin-2 (IL-2) und schließlich zur Hemmung der Aktivierung von T- und B-Lymphozyten führt. Diese Funktion begründet die immunsuppressive Funktion von mTOR-Hemmern, die der von reinen Calcineurin-Hemmern (wie Tacrolimus) entspricht.
An Lymphozyten wurde nachgewiesen, dass Rapamycin zudem die DNA von Zellen vor Schädigung schützt, was Anticalcineurine (wie Tacrolimus), die ansonsten ähnlich wirken, nicht vermögen 2.
Rapalogs als Antiaging-Medikamente
Rapamycin bewirkte an genetisch heterogenen Mäusen eine Verlängerung der mittleren und auch der maximalen Lebensspanne. Allerdings werden Nebenwirkungen beobachtet, die eine Anwendung beim Menschen zweifelhaft erscheinen lassen. Es werden jedoch weiterhin Derivate oder Dosierungsmethoden gesucht, die bestimmte Alterskrankheiten bekämpfen können 3 4 5.
Rapalogs
mTOR-Inhibitoren (Rapalogs), wie Rapamycin (Sirolimus), Everolimus, Temsirolimus und Deforolimus, sind inzwischen bei verschiedenen Krankheiten untersucht worden, so beispielsweise zur Behandlung der tuberösen Sklerose 6. Ein Cochrane-Review konstatiert: Orales Everolimus reduziert die Größe von SEGA (Subependymales Riesenzellastrozytom) und renalem Angiomyolipom um 50 % und reduziert die Anfallshäufigkeit um 25 % bzw. 50 %. Auch führt es zu einer Verbesserung der Hautläsionen. Topisches Rapamycin erhöht die Reaktion auf Hautläsionen und Angiofibrome im Gesicht. 7
→ Siehe unter mTOR-Hemmer.
Indikationen
Rapamycin und Rapalogs werden als Immunsuppressiva, Medikamente zur Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und als Antikrebsmittel eingesetzt.
Eine Beobachtung zeigt den günstigen Effekt von Sirolimus bei chylösem Aszites und Chylurie durch maligne Aussaat eines Lymphangioleiomyosarkoms. 8
Nebenwirkungen
Als mögliche Nebenwirkungen von Rapamycin werden hauptsächlich Müdigkeit, Anämie, Übelkeit, Stomatitis (Entzündung der Mundhöhle), Durchfälle und in seltenen Fällen eine interstitielle Lungenkrankheit angegeben.
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Verweise
Referenzen
- Oncogene. 2000 Dec 27;19(56):6680-6[↩]
- Eur J Cell Biol. 2016 Jun 15. pii: S0171-9335(16)30097-8. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.06.004[↩]
- J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):980-9. doi: 10.1172/JCI64099[↩]
- Nat Aging. 2023 Jun;3(6):642-660. [↩]
- Geroscience. 2023 Oct;45(5):2769-2783.[↩]
- Arch Pediatr. 2022 Dec;29(5S):5S20-5S24.[↩]
- Cochrane Database Syst Rev. 2023 Jul 11;7(7):CD011272. doi: 10.1002/14651858.CD011272.pub3[↩]
- Respir Med Case Rep. 2018 Jan 5;23:86-89. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.01.002. eCollection 2018.[↩]