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Januskinase-Hemmer

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Allgemeines

Januskinase-Hemmer (kurz: JAK-Hemmer) sind Medikamente, die (über eine Hemmung der JAK-Signalwege) Entzündungsreaktionen und Tumorwachstum unterdrücken.

Wirkmechanismus: YAK-Hemmer sind medikamentös wirksame Substanzen, die Enzyme der Gruppe der Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) hemmen. Dies sind Enzyme, die bei der Signalweiterleitung von extrazellulären Informationen zum Zellkern eine Rolle spielen. So sind sie als zentrale Schaltstellen für Signalwege identifiziert worden, die Zellteilungsvorgänge oder Reaktionen des Immunsystems zur Abwehr von Antigenen (z. B. von Bakterien und Viren) beeinflussen. YAK sind mit Zytokinrezeptoren assoziiert, welche mit ihrer Hilfe die Information, die sie durch die Erkennung von Zytokinen erhalten, über STAT-Proteine an die DNA des Zellkerns weiterleiten (STAT: signal transducer and activator of transcription). Der Signaltransduktionsweg wird als YAK-STAT-Weg bezeichnet.

Entwicklungen: Es werden JAK-Inhibitoren entwickelt, die medikamentös einsetzbar sind. Ziel ist es, mit ihnen Entzündungsreaktionen, das Wachstum von Tumoren und Immunreaktionen zu unterdrücken. Für ihre Brauchbarkeit als Medikamente ist nicht nur ihre Wirksamkeit, sondern auch ihr Nebenwirkungsprofil von ausschlaggebender Bedeutung. Das wiederum hängt davon ab, welche der Januskinasen in welcher Weise wie selektiv gehemmt wird. (1) 2019 Feb 1;58(Supplement_1):i17-i26. doi: 10.1093/rheumatology/key225.

Beispiele für YAK-Inhibitoren sind Tofacitinib, Upadacitinib, Deucravacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib.

Mögliche Indikationen

Schutz vor Entzündungen: Erste Medikamente dieser Gruppe waren Tofacitinib und Upacitinib. Sie wirkten in Studien gegen die rheumatoide Arthritis, die Psoriasis-Arthitis (2)Rheumatology (Oxford). 2021 May 5;60(Suppl 2):ii24-ii30. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa895., die Dermatitis herpetiformis (3)Dermatol Online J. 2021 Jul 15;27(7). DOI: 10.5070/D327754365. und auch gegen die Colitis ulcerosa (4)Gastroenterology. 2020 Jun;158(8):2139-2149.e14. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.02.030.

Schutz vor Chemotherapienebenwirkungen: Upadacitinib schützt vor einer Schädigung von Leber und Nieren durch Cisplatin. (5)Eur J Pharm Sci. 2022 May 1;172:106149. doi: 10.1016/j.ejps.2022.106149

Einzelne Substanzen

Beispiele für Januskinase-Hemmer sind

  • Ruxolitinib dient der Behandlung der Myelofibrose: es verkleinert die Milz und verbessert das Überleben (siehe hier) und wirkt auch bei der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (6)Front Immunol. 2021 Feb 16;12:614704. DOI: 10.3389/fimmu.2021.614704.
  • Tofacitinib dient der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, der Colitis ulcerosa, von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und anderer immunologisch bedingter Krankheiten (siehe hier). Bei Covid-19 dämpft es die Wirkung des Zytokinsturms und senkt die Sterblichkeit. (7)N Engl J Med 2021; 385:406-415 DOI: 10.1056/NEJMoa2101643.
  • AZD1480 ist ein niedermolekularer Hemmer von JAK2, der antitumoröse Eigenschaften aufweist, indem er die Proliferation der Zellen des Dickdarmkarzinoms hemmt und ihre Apoptose steigert. (8)Oncol Rep. 2014 Sep 10. doi: 10.3892/or.2014.3477.
  • Baricitinib ist ein JAK1- und JAK2-Hemmer, wirksam zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Lupus erythematodes. Bei Covid-19 dämpft es die Wirkung des Zytokinsturms und senkt die Sterblichkeit. (9)N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807. doi: 10.1056/NEJMoa2031994. Epub 2020 Dec 11. PMID: … Continue reading
  • Upadacitinib ist ein oraler Januskinase JAK1-selektiver Inhibitor. Zusammen mit herkömmlichen Antirheumatika verbessert es die Symptomatik bei den Patienten, die auf DMARD nicht ausreichend angesprochen hatten. Es bessert die Beschwerden bei akuter rheumatoider Arthritis (ACR20 nach 14 Wochen um 70 % vs. 41 % in der mit MTX weiterbehandelten Gruppe) und auch die Entzündungswerte im Blut (CRP) (Senkung bis 53 % vs. 19 %). Die Nebenwirkungsraten (vor allem Gürtelrose und akute Herzprobleme) waren etwas erhöht. Ob das Tumorrisiko erhöht ist, bleibt unklar. (10)The Lancet 2019; Volume 393, ISSUE 10188, P2303-2311, … Continue reading Upadacitinib hat sich bei der Behandlung der mittelschweren und schweren Colitis ulcerosa als eine neue Option herausgestellt. (11)The Lancet Volume 399, ISSUE 10341, P2113-2128, June 04, 2022 … Continue reading
  • Deucravacitinib: Dies ist ein oraler, selektiver Inhibitor des Tyrosinkinase 2 (TYK2)-Signalwegs, eng verwandt mit den Januskinase-1,2,3-Hemmern, gehört jedoch nicht in diese Gruppe. Er wirkt gegen die Psoriasis, jedoch ohne die laborchemischen Nebenwirkungen der JAK-Hemmer. (12)Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Oct;11(5):1763-1776. doi: 10.1007/s13555-021-00596-8

Nebenwirkungen und Komplikationen: Jeder AK-Hemmer muss je nach seiner Spezifität für die einzelnen Kinasen getrennt auf sein Nebenwirkungsprofil betrachtet werden. Die Art und Ausprägung der Nebenwirkungen können die Anwendbarkeit der Januskinase-Hemmer als Medikamente einschränken.

  • Maligne Tumore: JAK3-Hemmer (wie Tofacitinib) scheinen das Risiko der Entstehung von malignen Tumoren und Lymphomen sowie von Infektionen zu erhöhen (u. a. opportunistische Infektionen, wie die einer Tuberkulose). (13)N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927 In einer Studienauswertung entwickelten von 5671 Patienten entwickelten 107 maligne Erkrankungen. Die häufigsten Malignome waren Lungenkrebs (n=24), Brustkrebs (n=19), Lymphom (n=10) und Magenkrebs (n=6).  (14)Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):831-41. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205847.
  • Ein erhöhtes Risiko für Herpes zoster scheint ein der Substanzklasse anhaftendes Risiko zu sein. (15)Rheumatol Ther. 2021 Mar;8(1):17-40. doi: 10.1007/s40744-020-00258-9 Das gilt für verschiedene Infektionen, die die Atem- und Harnwege, den Nasopharynx und die Haut betreffen. (16)Expert Rev Clin Immunol. 2022 Mar;18(3):253-261. DOI: 10.1080/1744666X.2022.2014323.
  • Laborwerte: Es findet sich gehäuft eine Erhöhung der Leberwerte und des Cholesterins im Blut.
  • JAK-1- und JAK2-Hemmer (wie Baricitinib) haben ein etwas erhöhtes Risiko schwerer Infektionen.

Selektive JAK2-Hemmer (z. B. Ruxolitinib) scheinen einige der Nebenwirkungen nicht zu besitzen.

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Verweise

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