Autoimmunkrankheiten / Nierenkrankheiten

IgA-Nephropathie

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Die IgA-Nephropathie (auch IgA-Nephritis) gehört weltweit zu den häufigsten Nierenkrankheiten. Sie fällt auf durch eine Hämaturie, Proteinurie und langsam zunehmende Einschränkung der Nierenfunktion, und kommt durch Ablagerungen von IgA-Immunkomplexen an den Nierenkörperchen (Glomerula) zustande. Es werden verschiedene Verlaufsformen unterschieden. (1)Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Apr 3;12(4):677-686. doi: 10.2215/CJN.07420716

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die IgA-Nephropathie ist eine langsam fortschreitende Nierenkrankheit, die heute als Autoimmunkrankheit gilt.

Bei einer genetischen Veranlagung kommt es durch unbekannte Auslöser zu einem Immunangriff auf im Blut zirkulierende eigene Abwehrkörper (gerichtet gegen Immunglobuline der Klasse A, IgA), die sich in den Nierenkörperchen ablagern (zum Aufbau der Nieren siehe hier) und zu ihrer Undichtigkeit führen. Typischerweise werden zirkulierende und glomeruläre Immunkomplexe, die spezielle Immunglobuline (IgA1 ohne Galaktose) enthalten, gefunden (daher der Name IgA-Nephritis).

Typisch sind immer wiederkehrende Rotverfärbungen des Urins durch rote Blutkörperchen (Erythrozyten). Dies veranlasst eine Urin- und Blutdiagnostik. Die dauernde Ausscheidung roter Blutkörperchen führt zur Indikation einer Nierenbiopsie (Entnahme einer Gewebeprobe), die zur Diagnose führt.

Der Verlauf ist meist nur langsam fortschreitend. In nur etwa 40% der Fälle wird nach mehr als 20 Jahren eine schwere Störung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) mit der Notwendigkeit einer Dialyse erreicht. Welche Betroffenen eine solche Verlaufsform nehmen, lässt sich früh durch Biomarker im Blut ablesen. Bei ihnen sollte frühzeitig eine vorsorgliche Behandlung einsetzen. Kortisonpräparate können den Verlauf verlangsamen.

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Häufigkeit

Die IgA-Nephropathie ist weltweit die häufigste primäre Glomerulonephritis.

Entstehung

Die IgA-Nephropathie ist eine Autoimmunkrankheit, der eine genetische Bereitschaft zugrunde liegt, und die (entsprechend der multi-hit-Hypothese) durch einen „zweiten Schlag“ ausgelöst wird. (2)Kidney Int 88: 974–989, 2015

Genetische Vorbedingungen

Die meisten Fälle sind sporadisch; nur bis zu 5% treten familiär auf. (3) Pediatr Nephrol. 2010 Nov;25(11):2257-68 Eine genomweite Assoziationsstudie lässt Genorte auf Chromosom 1 und 22 erkennen, die eine Assoziation mit der Erkrankung aufweisen. (4)Nat Genet. 2011 Mar 13;43(4):321-7

B-Zell-stimulierender Faktor

Eine besondere Bedeutung für die Entwicklung einer IgA-Nephritis haben B-Lymphozyten, die für die Antikörperbildung zuständig sind. Im Blut lässt sich ein Überschuss an “B-Zell aktivierendem Faktor” (BAFF) nachweisen, der zur TNF-Superfamilie gehört. BAFF wiederum war in einer Studie assoziiert mit dem Nachweis einer Streptokokkus pyogenes-Infektion. (5)Mol Med Rep. 2017 Apr;15(4):1925-1935. doi: 10.3892/mmr.2017.6190.

Autoantikörper

Besondere Autoantikörper (IgG-Immunglobuline) erkennen abnormale, Galaktose-defiziente IgA (IgA ohne Galaktose in den Kohlenhydratseitenketten) und bilden einen Immunkomplex, der sich an den Mesangien der Nierenkörperchen (Glomerula) ablagern. Sie sind die zentrale Ursache für die allmählich zustande kommende Undichtigkeit der Glomerula mit Proteinurie und Erythrozyturie. Die Immunkomplexe aktivieren die Mesangialzellen und führen zu einer lokalen Entzündungsreaktion, die schließlich zur Niereninsuffizienz führt. (6) Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013 May;22(3):287-94 Genomweite Assoziationsstudien haben eine Reihe von Risikogenen aufgezeigt, die für die Entwicklung einer IgA-Nephritis prädisponieren. Das ungewöhnliche Galaktose-defiziente IgA ist wohl durch eine Defizienz einer speziellen Transferase bedingt.

Bedeutung der Bakterienflora

Wie die Bildung der zirkulierenden IgA-Immunglobuline ausgelöst wird, ist weitgehend unbekannt. Die Bakterienbesiedlung des Menschen scheint bei der Bereitschaft zur IgA-Nephropathie eine bedeutsame Rolle zu spielen. Der Progressortyp unterscheidet sich in der Darmflora (Mikrobiota) und dem Metabolom des Stuhls und des Urins deutlich vom Nichtprogressortyp und von Gesunden. Gesunde hatten die höchsten Anteile an Clostridien, Enterokokken und Laktobazillen, die Progressor-Patienten dagegen die höchsten Anteile an Firmicutes und die geringsten an Bifidobakterien im Stuhl. (7)PLoS One. 2014 Jun 12;9(6):e99006. doi: 10.1371/journal.pone.0099006 Bei IgA-Nephropathie-Patienten fand sich im Speichel des Mundes das Verhältnis von Firmicutes zu Proteobakterien gegenüber gesunden Kontrollen deutlich verringert. (8) Piccolo M Microb Ecol. 2015 Mar 13. [Epub ahead of print] Die unterschiedlichen Bakterienbesiedlungen und Metabolome können möglicherweise diagnostisch und prognostisch verwendbar sein.

Klassifikation

Oxford-Klassifikation: Die IgA-Nephropathie wird nach der Oxford-Klassifikation (2013 überarbeitet) eingeteilt. (9) Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013 May;22(3):281-6 Sie wird nach den Hauptkriterien auch als Oxford-MEST-Klassifikation bezeichnet: M = mesangiale Zellvermehrung, E = endokapilläre Zellvermehrung, S = segmentale Glomerulosklerose, T = tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose. Die zellulären Infiltrationen verändern sich unter Chemotherapie, was bei Kontrollbiopsien berücksichtigt wird. Die Auswertung von Verlaufsstudien besagt, dass M-, S-, T- und C-Kriterien (ein weiteres Kriterium: crescent lesions = sichelförmige Lösionen), nicht aber das E-Kriterium eng assoziiert ist mit einer ungünstigen Verlaufsform. (10)Am J Kidney Dis. 2013 Nov;62(5):891-9

Hass-Klassifikation: Die Hass-Klassifikation von 1997 teilt den Schweregrad einer IgA-Nephropathie folgendermaßen ein:

  • Unterklasse I: minimale mesangiale Zellvermehrung ohne glomeruläre Sklerose,
  • Unterklasse II: fokale oder segmentale Sklerose ohne aktive zelluläre Proliferation,
  • Unterklasse III: fokale proliferative Glomerulonephritis,
  • Unterklasse IV: diffuse proliferative Glomerulonephritis
  • Unterklasse V: sie umfasst alle Biopsate, die mehr als 40% sklerotische Glomerula und/oder mehr als 40% tubuläre Atrophie aufweisen.

Entwicklung, Verlauf und Prognose

Ursprünglich wurde von einer „benignen rekurrierenden Erythrozyturie“ ausgegangen, also von einer gutartig verlaufenden Nierenkrankheit. Eine bessere Diagnostik und längere Beobachtungen zeigen, dass etwa 20 bis 40% der Patienten mit IgA-Nephropathie eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz entwickeln. (11)Am J Med. 1988 Jan;84(1):129-32

Die IgA-Nephropathie entwickelt sich in der Regel langsam über viele Jahre. Das Stadium einer terminalen Niereninsuffizienz wird von etwa 40% der Betroffenen erst nach mehr als 20 Jahren erreicht. Eine anhaltende Hämaturie und Proteinurie gelten als Risikofaktoren für eine Progredienz mit Entwicklung einer Hypertonie und eines Nierenversagens. (12) Nephrol Dial Transplant. 2003 Aug;18(8):1541-8

Die Auswertung von Verlaufsstudien besagt, dass die Oxford-Kriterien (s. o.) M, S und T und zusätzlich das C-Kriterium (C: crescent lesions = sichelförmige Läsionen), nicht aber das E-Kriterium eng assoziiert sind mit einer ungünstigen Verlaufsform. (13)Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Mar;21(2):205-16

Symptomatik

Es treten meist anfangs intermittierende blutige Verfärbungen des Urins auf, die meist der Anlass für eine Nierendiagnostik darstellt. Später können sich je nach Verlaufsform eine Hypertonie und eine Niereninsuffizienz und in wenigen Fällen ein nephrotisches Syndrom hinzugesellen. Die Entwicklung einer Hypertonie ist möglich.

Diagnostik

Laborwerte: Der Urinbefund ergibt eine Hämaturie mit dysmorphen Erythrozyten (das bedeutet: aus den Nieren stammenden roten Blutkörperchen) und eine meist geringe Proteinurie. Eine Abnahme des Serum-Eiweißgehalts im Sinne eines nephrotischen Syndroms entwickelt sich nur gelegentlich. Das Serum-Kreatinin erhöht sich im Laufe der Entwicklung nur allmählich.

Nierenbiopsie: Die Diagnose einer IgA-Nephropathie beruht auf einer histologischen Aufarbeitung eines Nierenbiopsats. Es zeigen sich IgA-Ablagerungen an den Glomerula, wie sie auch bei der Purpura Schönlein-Henoch auftreten, wobei der klinische Befund beide Krankheiten trennen lässt. Die Purpura Schönlein-Henoch weist Hauteinblutungen auf, die IgA-Nephropathie nicht.

Biomarker im Blut: Der Serumspiegel von Galaktose-defizientes IgA1 (Gd-IgA1) und Anti-Glykanantikörper (gegen die Gelenkregion von Gd-IgA1) sind offenbar gut geeignet. (14) Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Mar;21(2):205-16 Ein neuer Biomarker scheint BAFF sein zu können. Dies ist ein B-Lymphozyten stimulierender Faktor, der bei der IgA-Nephritis bzw. bei einer membranösen Glomerulonephritis im Blut erhöht gefunden wird. (15)Oncotarget. 2017 Dec 14;9(3):3292-3302. doi: 10.18632/oncotarget.23232.

Therapie

Eine spezifische Therapie der IgA-Nephritis steht nicht zur Verfügung.

In den Anfangsstadien mit noch normalem Kreatinin wird meist noch nicht behandelt. Bei anhaltender Proteinurie und beginnender Hypertonie haben ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker die günstigsten Effekte. (16)Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD003962. doi: 10.1002/14651858.CD003962.pub2.

Kortisonpräparate (Glukokortikoide) reduzieren bei einer IgA-Nephropathie mit Proteinurie aber noch relativ normaler Nierenfunktion entsprechend einer Studienauswertung die Proteinausscheidung im Urin und das Risiko einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz bzw. einer Verdopplung der Serum-Kreatinins deutlich. (17) J Am Soc Nephrol. 2012 Jun;23(6):1108-16

Calcineurin-Inhibitoren, wie Cyclosporine A (CsA) und Tacrolimus (TAC) regeln die Immunantwort des Körpers herunter und haben sich laut einer Metaanalyse von Studien als nephroprotektiv erwiesen. Ein erhöhtes Risiko von gastrointestinalen und neurologischen Symptomen und von Hirsutismus ist zu gewärtigen. (18)BMC Nephrol. 2017 Feb 13;18(1):61. DOI: 10.1186/s12882-017-0467-z

Eine immunsuppressive Therapie der IgA-Nephritis wurde in mehreren Langzeitstudien (über 5 Jahre) untersucht. Die Ergebnisse (Glukokortikoide, z. T. kombiniert mit anderen Immunsuppressiva) wurden einer Meta-Analyse unterzogen. Danach reduzieren Glukokortikoide das Langzeitrisiko einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz; zusätzliche Immunsuppressiva bewirken keinen zusätzlichen Vorteil. (19)Expert Opin Pharmacother. 2015 Jun;16(8):1137-47 (20)Semin Immunopathol. 2021 Oct;43(5):717-728. doi: 10.1007/s00281-021-00888-3 Bei hochgradiger Proteinurie allerdings (Proteinausscheidung > 1.0 g/d und eGFR zwischen 15 und 59 mL/min/1.73 m2) kann eine immunsuppressive Therapie (inkl. Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Mycophenolat Mofetil und Calcineurin-Inhibitoren) eine Verschlechterung der Nierenfunktion verzögern. (21)Ren Fail. 2021 Aug 10;43(1):1180-1187. DOI: 10.1080/0886022X.2021.1956536

Eine neue Perspektive eröffnet sich für Autoimmunkrankheiten mit BAFF/APRIL-Überproduktion (s. o.) möglicherweise durch eine gezielte Hemmung des entsprechenden Signalwegs. (22)Inflamm Regen. 2016 Jul 21;36:6. doi: 10.1186/s41232-016-0015-4

Neue Option: Sibeprenlimab

Eine Behandlung der IgA-Nephropathie mit Sibeprenlimab zeigt ausgezeichnete Wirkung. Es ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen APRIL gerichtet ist. APRIL bedeutet „A Proliferation-Inducing Ligand“. Es ist ein Tumornekrosefaktor, der eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von B-Zellen spielt. Er reduziert die Proteinurie und verlangsamt das Fortschreiten der Nierenerkrankung. (23)J Clin Med. 2023 Nov 4;12(21):6927. doi: 10.3390/jcm12216927 In einer Studie über 12 Monate betrug die Reduktion der Eiweißausscheidung (im Verhältnis zur Kreatinin-Ausscheidung) bei einer Dosis von 4 – 8 mg/kg Körpergewicht 58,8 und 62,0%. Die Nebenwirkungen waren nicht signifikant höher als in der Placebogruppe. (24)N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31. DOI: 10.1056/NEJMoa2305635

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Verweise

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