Therapie / Tumorkrankheiten

Crizotinib

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Crizotinib ist der erste auf dem Reißbrett entworfene und chemisch konstruierte Hemmstoff für das Enzym ALK, welches, wenn hochreguliert, zu unkontrolliertem Wachstum von Krebszellen führt 1. Crizotinib wurde 2011 von der FDA und 2012 in Europa (als Xalkori) zur Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen. Es wirkt jedoch auch bei anderen Tumoren effektiv (s. u.).

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Inhaltsverzeichnis
1 ALK
2 Wirkung bei Tumoren
3 Anwendung im Rahmen einer personalisierten Medizin
4 Beachtenswerte und adverse Effekte
5 Weitere Entwicklung
6 Noch von Interesse
7 Referenzen

ALK

Die Tyrosinkinase ALK (anaplastische Lymphomkinase) ist ein Protein, welches in einigen Tumoren ungewöhnlich aktiv ist. Der von ALK ausgehende Signalweg fördert Zellproliferation, Zellüberleben und die Ausbreitung von Krebszellen in die Umgebung. Crizotinib bindet an ALK und hemmt diesen Signalweg 2 3.

Dazu siehe hier.

Wirkung bei Tumoren

Crizotinib wirkt bei ALK-positiven Tumoren wachstumshemmend 4. Das konnte nachgewiesen werden beispielsweise für

  • Varianten des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) 5. In einer Studie wurde festgestellt, dass Crizotinib einer Standardtherapie beim zuvor behandelten fortgeschrittenen Nichtkleinzeller mit ALK-Rearrangement überlegen ist (progressionsfreie Zeit 7,7 vs. 3,0 Monate) 6.
  • das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL), beim es die Autophagie erhöht; es können sich jedoch Resistenzen entwickeln 7.
  • das Neuroblastom: ein vorwiegend kindlicher Tumor, bei dem in etwa 15% der Fälle ALK exprimiert wird. Crizotinib ist in der Lage, die Effektivität der Chemotherapie zu verbessern 8.das fortgeschrittene ALK-positive nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), bei dem es als mögliche personalisierte Alternativtherapie angesehen werden kann 5.
  • das Rhabdomyosarkom: dieser häufigste Weichteiltumor im Kinder- und Jugendlichenalter weist vielfach eine ungewöhnlich hohe Aktivität der ALK auf. In-vitro-Versuche an kultivierten Zelllinien zeigen das Potential von Crizitinib, diese malignen Zellen im Wachstum zu hemmen. Es fördert die Autophagie, aber auch die Apoptose der Tumorzellen 9.
  • das Pankreaskarzinom: Crizotinib fördert den programmierten Zelltod (Apoptose) und hemmt dosisabhängig (über Hemmung des ALK-Signalwegs) Wachstum und Proliferation der Krebszellen 10.

Anwendung im Rahmen einer personalisierten Medizin

Crizotinib wirkt voraussehbar nur bei denjenigen Tumoren, die ALK hoch exprimieren.

Beispiel: Die dem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugrunde liegende Mutation, die zu einer Überexpression der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) führt, findet sich in 2-5% der SNCLC-Tumore. Lässt sie sich nachweisen, so wird ein Therapieversuch mit ALK-Inhibitoren als sinnvoll erachtet 11. Dies ist ein Beispiel für die neuen Möglichkeiten einer Präzisionsmedizin 12 13.

Zur personalisierten Medizin siehe hier.

Beachtenswerte und adverse Effekte

Arzneimittelresistenz: Ein größeres Problem bei einer Langzeit-Therapie stellt die zunehmende Arzneimittelresistenz dar 14 15.

Nierenzysten: Die Behandlung von Tumoren mit Crizotinib fördert nach vielen Beobachtungen die Entstehung von Nierenzysten (mit einem Durchmesser bis zu über 6 cm), die sich oft spontan zurückbilden 16.

Weitere Entwicklung

Es sind Nachfolgepräparate in Entwicklung: Lorlatinib (PF-06463922) Alectinib und Ceritinib, Brigatinib (AP26113). Sie sollen bezüglich Arzneimittelresistenzen und Nebenwirkungen bessere Eigenschaften aufweisen.

Noch von Interesse

Referenzen

  1. Ann Pharmacother. 2013 Feb; 47(2):189-97 [↩]
  2. Neuropsychopharmacology. 2008 Feb; 33(3):685-700 [↩]
  3. Oncotarget. 2014 Oct; 5(19): 9150–9168. doi:  10.18632/oncotarget.2363[↩]
  4. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017 Jan; 3(1): a001115. doi: 10.1101/mcs.a001115[↩]
  5. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 5491–5497 doi: 10.2147/DDDT.S91988 [↩][↩]
  6. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394 DOI: 10.1056/NEJMoa1214886[↩]
  7. Oncotarget. 2015 Oct 6; 6(30): 30149–30164 doi: 10.18632/oncotarget.4999 [↩]
  8. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15; 22(4): 948–960. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-15-0379 [↩]
  9. J Exp Clin Cancer Res. 2015; 34: 112. Published online 2015 Oct 6. doi: 10.1186/s13046-015-0228-4[↩]
  10. Oncotarget. 2014 Oct; 5(19): 9150–9168. Published online 2014 Aug 23. doi: 10.18632/oncotarget.2363[↩]
  11. Cancer Treat Rev. 2014 Mar;40(2):300-6. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.07.002. [↩]
  12. Pharmgenomics Pers Med. 2015 Feb 20; 8():63-79. [↩]
  13. Genes (Basel). 2017 Jan 17;8(1). pii: E36. doi: 10.3390/genes8010036 [↩]
  14. Curr Clin Pharmacol. 2016; 11(2):77-87. [↩]
  15. Cancer Discov. 2017 Feb;7(2):137-155. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1123 [↩]
  16. Cancer Imaging. 2017; 17: 7. Published online 2017 Feb 16. doi: 10.1186/s40644-017-0109-5[↩]