Calprotectin wird als Marker zum frühen Nachweis einer Darmentzündung und von Darmkrebs verwendet. Es ist ein Protein aus besonderen weißen Blutzellen, den neutrophiler Granulozyten, und gelangt bei Entzündungen der Darmwand und bei Blutungen aus Adenomen und Darmtumoren in das Darmlumen.
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Allgemeines
Calprotectin (CP) ist ein kleines Protein (ein Heterodimer der beiden Calcium-bindenden Proteine S100A8 und S100A9, Molekulargewicht 36 kDa, kodiert auf Chromosom 1q21), welches antimikrobiellen Eigenschaften besitzt. Diese beruhen auf der Fähigkeit, die von Krankheitserregern benötigten Metallionen zu binden (Chelatbindung). (1)Cell host & microbe. 2011;10(2):158–64 Zudem hilft es, Immun- und Entzündungsreaktionen auszulösen, und ist in dieser Funktion ein Akute-Phase-Protein. Bei entzündlichen Erkrankungen wird es im Blut erhöht gefunden. Gebildet wird CP in verschiedenen Körperzellen, vor allem in weißen Blutkörperchen und Abwehrzellen des Immunsystems (Neutrophile, Monozyten, Makrophagen) sowie in Schleimhautepithelien oder nach Stimulation auch in Keratinozyten der Haut. (2)Int J Cancer. 2014 Aug 15;135(4):798-808
Als fäkales CP eignet es sich als diagnostischer Marker für Entzündungen und Tumore des Darms, die Blut in geringen Mengen in das Darmlumen entlassen. Seine Bestimmung im Stuhl (fäkales Calprotectin, FC) zeigt verborgenes Blut empfindlicher an als andere Tests (siehe unter FOBT). (3)BMC Cancer. 2022 Mar 24;22(1):315. doi: 10.1186/s12885-022-09440-4 (4)Digestion. 2023;104(1):30-41. doi: 10.1159/000527846
Fäkales CP: Normgrenzen
In der Praxis wird meist ein FC-Grenzwert von ≥ 100 µg/g verwendet. Werte darüber sprechen gegen ein Reizdarmsyndrom. (5)Gut. 2021;70(7):1214–1240
In Studien wird häufig ein FC-Wert von ≥ 50 µg/g als obere Grenze gewertet, ab der Tumorverdacht geäußert wird. (6)Gut. 2001;49(3):402–408 (7)Gastroenterology. 2002;123(2):450–460
Die Normgrenzen der einzelnen Labors sind zu beachten.
Fäkales Calprotectin als Marker für IBD
Calprotectin (CP) ist ein kalziumbindendes Protein (S100-Proteinkomplex der Familie A8/A9), das im Zytoplasma von Granulozyten und Monozyten des Darmepithels vorkommt. (8)Nat Chem Biol. 2015;11(10):765–771
CP gelangt bei hoher entzündlicher Aktivität von chronisch entzündlichen Darmkrankheiten (inflammaroty bowel disease, IBD) ins Darmlumen und kann dort als Entzündungsmarker dienen. (9)Dis Markers. 2014; 2014: 710915 DOI: 10.1155/2014/710915 Bei floriden Schüben einer Colitis ulcerosa und eines Morbus Crohn findet es sich im Stuhl relativ gleich verteilt, sodass aus dem Ergebnis einer Stuhlprobe auf den gesamten Stuhl geschlossen werden kann. (10)Scand J Gastroenterol. 1992 Sep; 27(9):793 Fäkales CP kann selektiv Entzündungen des Darmtrakts nachweisen, nicht dagegen CP im Blut. Beim Reizdarm sind die Werte im Stuhl dagegen nicht erhöht, was zur Unterscheidung von entzündlichen Darmkrankheiten dienen kann. (11)Digestion. 2023;104(1):30-41. DOI: 10.1159/000527846
Empfindlichkeit bei der IBD-Diagnostik
Eine Metaanalyse von 30 prospektiven Studien ergibt bei floriden Schüben einer entzündlichen Darmkrankheit eine Sensitivität von bis zu 95% und eine Spezifität von bis zu 91%. (12)Am J Gastroenterol. 2007 Apr; 102(4):803-13
Verwendung zur IBD-Therapiekontrolle
Fäkales Calprotectin ist an die Präsenz weißer Blutkörperchen (Granulozyten) gebunden, die in das Darmlumen und damit in den Stuhl (Feces) gelangen. Wenn die fäkalen Calprotectinwerte in den Normbereich zurückgehen, kann von einer Schleimhautheilung (mukosale Normalisierung) der zuvor floriden Darmentzündung ausgegangen werden. Bei einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit bedeutet dies eine Remission. Normwerte korrelieren mit einer völligen Normalisierung der Schleimhaut. (13)Scand J Gastroenterol. 2004 Oct; 39(10):1017-20 (14)Clin Transl Gastroenterol. 2023 Sep 1;14(9):e00617. doi: 10.14309/ctg.0000000000000617
Calprotectin im Stuhl kann daher zur Kontrolle z. B. einer Infliximab-Therapie dienen (15)World J Gastroenterol. 2011 Dec 21; 17(47):5166-71 und Darmspiegelungen zur Therapiekontrolle (Kontrollkoloskopien) entbehrlich machen. (16)Health Technol Assess. 2013 Nov; 17(55):xv-xix, 1-211
Die Bestimmung von Calprotectin reduziert die Notwendigkeit einer Endoskopie zur Sicherung einer IBD-Aktivität laut einer Studie um 67%. (17)BMJ. 2010 Jul 15; 341():c3369
Unterscheidung von IBD/CED und Reizdarmsyndrom
Das Reizdarmsyndrom, das ähnliche Beschwerden wie eine chronisch entzündliche Darmkrankheit (IBD/CED) hervorruft, ist eine wichtige Differenzialdiagnose. Bei einem „Cutoff“ von 30 mg/g Stuhl soll die Sensitivität beim Morbus Crohn bei 100% und die Spezifität bei 97% im Vergleich zum Reizdarmsyndrom liegen. (18)Gut. 2000 Oct; 47(4):506-13 In einer anderen Metaanalyse wurde bei einem Cuttoff von 50 μg/g eine Sensitivität von 93% und eine Spezifität von 94% gefunden. (19)Health Technol Assess. 2013 Nov; 17(55):xv-xix, 1-211
Bei einer nekrotisierenden Enterokolitis wurden
Fäkales Calprotectin zur Tumorsuche
Calprotectin bei Darmkrebs
Calprotectin wird bei Patienten mit kolorektalem Karzinom (Darmkrebs) erhöht gefunden. Die Höhe der fäkalen Calprotectinwerts (FC-Wert) hängt vom Ausmaß der Mikroblutungen im Tumorbereich ab.
In einer Studie wird bei allen getesteten 62 Patienten mit Darmkrebs (bei einer Festlegung der Diskriminationsgrenze auf 10 mg/g Stuhl)
- ein positiver Befund im Bereich von 57 bis 133 mg/g Stuhl
gefunden. Ein Teil von zufällig bei Koloskopien gefundenen Schleimhautpolypen des Darms (Adenome) bei sonst gesundem Darm war ebenfalls mit Calprotectin-Werten über 10 mg/Liter assoziiert. Calprotectin zeigt die bei Mikroblutungen in den Darm gelangten Granulozyten an. Es ist sensitiver als der fäkale okkulte Bluttest (Hämokkulttest, FOBT). (20)Gut. 2001 Sep; 49(3): 402–408. Nach Operation eines kolorektalen Karzinoms sinkt das fäkale Calprotectin signifikant. (21)World J Gastroenterol. 2014 May 7; 20(17): 4994–4999 In einer retrospektiven Studie waren die rechtsseitige Tumorlokalisation und das Tumorstadium signifikant mit einem Anstieg der fäkalen Calprotectin-Spiegel assoziiert. (22)BMC Cancer. 2022 Mar 24;22(1):315. DOI: 10.1186/s12885-022-09440-4
Calprotectin bei juveniler Polyposis
In einer Studie wurden pädiatrische Patienten unter 19 Jahren mit Polyposis des Dickdarms untersucht. Nach Polypenentfernung (mittlere Polypengröße 14 mm) sank der FC-Spiegel von im Mittel 445,2 mg/kg auf 26,5 mg/kg. (23)Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2023 Jan;26(1):34-42.
Calprotectin beim Multiplen Myelom
In einer iranischen Studie an Patienten mit einem Multiplen Myelom, bei der als FC-Werte über 50 µg pro g Stuhl als positiv gewertet wurden, fanden sich in der Behandlungsgruppe Werte um im Mittel 301,3 µg/g, bei den Kontrollen um 36,9 µg/g. Als Begründung der erhöhten fäkalen Werte wird vermutet, dass die von den Myelomzellen produzierten Entzündungszytokine, insbesondere IL-6, eine Entzündungsreaktion im Darm anregen, bei der CP ins Darmlumen gerät. (24)LoS One. 2023 Mar 16;18(3):e0282841. doi: 10.1371/journal.pone.0282841
Serum-CP
Im Blut zirkulierendes CLP (cCLP) kann zur Verfolgung entzündlicher Krankheiten im natürlichen Verlauf und unter Therapie dienen.
Kehlkopfkarzinom
In einer Untersuchung lagen die Serum-CP-Werte bei Patienten mit Larynxkarzinom deutlich höher als bei Kontrollen (2179,6 μg L-1 vs. 733,73 μg L-1). (25)Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017 Jun;274(6):2499-2504
Endometriumkarzinom
Eine Untersuchung wies bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom (ein Gebärmutterkrebs) signifikant höhere Serum-CP-Werte auf als bei Kontrollen (3415 µg/l vs. 868 µg/l). (26)Gynecol Oncol. 2009 Sep;114(3):491-5. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.06.008.
Präeklampsie
Serum-Calprotectin war in einer Studie bei einer Präeklampsie erhöht gefunden worden (1081 µg/l vs. 552 µg/l). In der Umbilikalvene waren die Werte nicht erhöht, sodass CP die Placentaschranke nicht passiert und nicht in das kindliche Blut übergeht. (27)Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul;193(1):227-33 (28)Am J Obstet Gynecol. 2005 Jul;193(1):227-33 Der Befund wird in einer Metaanalyse von Untersuchungen bestätigt. (29)Inflamm Res. 2016 Feb;65(2):95-102.
Rheumatoide Arthritis
Bei der rheumatoiden Arthritis fördert CP Entzündungsreaktionen inklusive Chemotaxis, Phagozytenaktivierung und Modulierung von Makrophagenfunktionen. In einer Untersuchung erwies sich CP als guter Biomarker des Krankheitsverlaufs unter Therapie. Unter Infliximab, aber nicht Placebo, verringerte sich der Calprotectin-Spiegel signifikant. (30)Arthritis Res Ther. 2014 Aug 19;16(4):413. DOI: 10.1186/s13075-014-0413-4 Das wird in einem Revew-Artikel unterstrichen. Calprotectin kann zur Voraussage eines radiologischen Fortschreitens herangezogen werden. (31)Front Immunol. 2022 Nov 3;13:1001025. doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025 Auch bei der aktiven systemischen juvenilen Arthritis ist Serum-CP höher als bei Kontrollen. (32) J Clin Med. 2021 Oct 22;10(21):4861. doi: 10.3390/jcm10214861 In einer Untersuchung an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren die Serum-CP-Werte erhöht und lagen im Mittel bei 45.375 ng/ml. (33)Indian J Pediatr. 2023 Dec;90(12):1177-1181. In einer anderen Untersuchung lagen die höchsten Calprotectinspiegel im Blut bei Patienten mit neu diagnostizierter sJIA im Mittel bei 32.500 ng/ml (Bereich: 13.800–177.000 ng/ml). (34)Reumatologia. 2017;55(1):10-14. doi: 10.5114/reum.2017.66682
Sepsis
Bei einer Sepsis steigen die Calprotectinwerte an. P-Calprotectin war wegen seiner Empfindlichkeit herkömmlichen Biomarkern bezüglich der Indikationsstellung für eine Verlegung auf die Intensivstation überlegen. Als bester p-Calprotectin-Cut-off erwies sich 4,0 mg/l, bei dem eine Sensitivität von 42,5 % und eine Spezifität von 83 % für diese Indikation bestand. (35)BMC Emerg Med. 2023 Feb 11;23(1):16. doi: 10.1186/s12873-023-00785-y
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Verweise
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Literatur