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Hepatitis E

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Die Hepatitis E ist eine Leberentzündung (Hepatitis), die durch das Hepatitis-E-Virus (HEV) hervorgerufen wird. Sie ist in tropischen Ländern mit schlechtem Hygienestandard endemisch, wird über Fäkalien (fäkal-oral, verunreinigtes Trinkwasser) übertragen und verläuft in der Regel unbemerkt oder nach akutem Beginn selbst limitierend. ((Viruses. 2016 Nov 3;8(11). pii: E299. DOI:10.3390/v8110299)) ((. 2017 Aug; 13(8): 484–491. )) (( 2017 Dec 4;8:2396. doi: 10.3389/fmicb.2017.02396. eCollection 2017.))

In industrialisierten westlichen Ländern ist die Erkrankung ebenfalls weit verbreitet und besonders für immunsupprimierte Patienten (z. B. nach einer Organtransplantation oder durch eine HIV-Ifektion) sowie für Schwangere gefährlich. ((J Clin Transl Hepatol. 2017 Dec 28;5(4):376-383. doi: 10.14218/JCTH.2017.00012. )) (( 2017 Jan-Jun;7(1):73-77. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1216.))

In Deutschland ist die Hepatitis E seit 2001 meldepflichtig.

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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die Hepatitis E ist eine Leberentzündung mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV). Weltweit wird mit 20 Millionen Neuinfektionen und 70000 Todesfällen gerechnet.

Genotypen: Es gibt vier Genotypen:

  • Genotypen 1 und 2: vorwiegend in Asien und Afrika, vermittelt durch kontaminiertes Trinkwasser), endemische und epidemische Ausbreitung möglich,
  • Genotypen 3 und 4: vorwiegend in Industrieländern, vermittelt durch rohes (oder medium gebratenes) Fleisch, kontaminierte Lebensmittel, Bluttransfusionen, selten Organtransplantate. Keine epidemische Ausbreitung.

Verbreitung, Häufigkeit: HEV ist weltweit verbreitet.

In Afrika und Asien sind die Genotypen 1 und 2 verbreitet, die hochakute Infektionen auslösen und vorwiegend über Kot-kontaminiertes Trinkwasser verbreitet werden. In den Industrieländern kommen die Typen 3 und 4 vor. Sie führen in den meisten Fällen zu einer unbemerkten Leberentzündung, können aber auch einen chronischen Verlauf auslösen. Die Häufigkeit einer Infektion ist viel häufiger als zuvor angenommen. Etwa 30% der Bevölkerung hat sich mit dem Virus auseinandergesetzt, was an erworbenen Antikörpern zu erkennen ist.

Verlauf der Infektion: In Europa wird davon ausgegangen, dass der Verzehr von nicht durchgebratenem Schweinefleisch zu den häufigsten Ursachen einer Hepatitis E-Infektion zählt. Die Erkrankung verläuft meist unbemerkt, kann aber auch hochakut oder primär chronisch schleichend verlaufen. Unspezifische oft grippale Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit als auch leberbezogene Symptome wie eine Gelbsucht kommen vor. Sie heilt ähnlich wie die Hepatitis A in den meisten Fällen aus. Patienten mit einer Immunsuppression haben ein erhöhtes Risiko eines chronischen Verlaufs, der in eine Leberzirrhose (Narbenleber) münden kann.

Bei HIV-Patienten mit unzureichender antiviraler Therapie kann sich über eine chronische Leberentzündung eine Narbenleber (Leberzirrhose) bilden, was allerdings selten vorkommt.

Besondere Vorsicht ist bei Schwangeren und bei immungeschwächten Menschen (HIV, Zustand nach Organtransplantation) geboten! In der Schwangerschaft kommt es in besonders hohem Prozentsatz (vor allem im letzten Drittel) zu einem Abort. Tritt eine akute Hepatitis auf, so verläuft sie für die Mutter in hohem Prozentsatz tötlich.

Therapie: Die Behandlung einer akuten Infektion erübrigt sich wegen der Selbstlimitierung. Bei einer chronischen Infektion führt Ribavirin in hohem Prozentsatz zu einer dauerhaften Viruselimination.

Vorbeugung: Generell sollte gute Hygiene beachtet werden, speziell auch bei Reisen in Dritte-Welt-Länder. Schweinefleisch sollte vor dem Verzehr gut durcherhitzt sein (nicht “medium”)! Eine Impfung ist noch nicht erhältlich, wird jeoch vor allem in China entwickelt und getestet.

Das Virus

Das HEV ist ein plussträngiges RNA-Virus aus der Familie der Hepeviridae, 26-32 nm Größe, 7,6 Kilobasen Länge. ((J Gen Virol. 2014 Oct; 95(Pt 10):2223-32.)) Das Virusgenom codiert für 3 Proteine: das ORF1-Polyprotein, eine virale Replicase, das ORF2-Protein, es entspricht dem viralen Capsid und das ORF3-Protein, das in die Partikelsekretion involviert ist. (( 2016 Jul;65(1):200-212. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.045.))

Virustypen

Das HEV kommt in verschiedenen Genotypen vor; es werden 4 Haupttypen (HEV GT 1 bis 4) unterschieden. Die Genotypen 1 und 2 (GT 1 und 2) werden nur beim Menschen gefunden (endemische Ausbreitung, meist über durch Fäkalien verseuchtes Trinkwasser). Die Genotypen 3 und 4 sind Zoonosen und kommen in Schweinen vor; Menschen können sich jedoch infizieren (mit HEV GT 3 und 4 infiziertem Schweinefleisch). ((J Clin Transl Hepatol. 2017 Dec 28;5(4):376-383. doi: 10.14218/JCTH.2017.00012. )) (( 2010 Jan 27;140(3-4):256-65. doi: 10.1016/j.vetmic.2009.03.017. ))

Der GT 1 wird hauptsächlich in Asien, Afrika, Kuba und Venezuela angetroffen, GT 2 in Afrika und Mexiko. Beide Typen sind für endemische und epidemische Ausbrüche verantwortlich gewesen, am ehesten über kontaminiertes Wasser (fekale Verunreinigungen). Das einzige bekannte Reservoir für die Genotypen 1 und 2 ist der Mensch.

GT 3 wird weltweit bei Haustieren und Wild (insbesondere Schweine, Schwarzwild) angetroffen und verursacht durch Fäkalienkontakt oder kontaminierte Nahrungsmittel am häufigsten von allen HEV-Typen eine sporadische Infektion beim Menschen. GT 4 ist dem GT 3 ähnlich, führt jedoch hauptsächlich in Südostasien und Fernost zu Hepatitiden ((Biomed Res Int. 2016;2016:9838041. doi: 10.1155/2016/9838041)).

Virusreservoire

In Indstrieländern kommen Infektionen mit HEV sporadisch vor. Infektionsquellen sind vor allem Wildtiere. In einer Untersuchung von in Deutschland erlegten Rehen (A) und Wildschweinen (B) fanden sich zwischen 5 und 12%  (A) und 6 und 24% (B) positive Nachweise von HEV-RNA. ((Emerg Infect Dis. 2017 Jan; 23(1): 130–133. doi:  10.3201/eid2301.161169))

Häufigkeit

Die HEV-Hepatitis ist häufig, wenn auch kaum beachtet. Jedes Jahr infizieren sich geschätzt 20 Millionen Menschen neu, was zu etwa 70000 HEV-abhängigen Todesfällen führt. ((World Health Organization. Hepatitis E: fact sheet. [July 17, 2017]. http://www.who.int/media-centre/factsheets/fs280/en/ Updated July 2016.)) Und nur etwa 3,3 Milionen werden symptomatisch. ((. 2017 Aug; 13(8): 484–491.))

In Europa ist das HEV weit verbreitet. Eine Ansteckung kann von rohem Fleisch infizierter Tiere (Schweine, Wildschweine herrühren. Meist handelt es sich bei akuten Hepatitis-E-Erkrankungen jedoch um Reiserückkehrer aus tropischen Ländern. Aber auch in Europa selbst kommen Neuinfektionen vor ((Biomed Res Int. 2016;2016:9838041. doi: 10.1155/2016/9838041)).

In Deutschland liegt die Prävalenz von Antikörpern gegen HEV laut RKI in der erwachsenen Bevölkerung Deutsch­lands liegt bei 16,8%. Bei unter 30-Jährigen sind etwa 5%, bei den über 60-Jährigen bis zu 25% seropositiv. ((RKI-Ratgeber, Hepatitis E, 2015))

Laut einer Untersuchung zur HEV-Seroprävalenz (Test auf Antikörper im Blut gegen HEV) in den Niederlanden ist die Bevölkerung durchschnittlich zu 28,7% Anti-HEV-IgG positiv: in der Jugend etwa 10%, im Alter über 50J bis 33% – meist ohne dass eine akute Leberentzündung durchgemacht oder bekannt wäre. In Deutschland wird ein Rückgang der Seroprävalenz von etwa 50% (1996) auf 35% (2011) gefunden ((Hepatology. 2014;60(4):1180–1186. doi: 10.1002/hep.27244)).

Letalität

Sie liegt wegen fulminanter Verläufe bei 0,5-3%, bei Schwangeren bis zu 15-20% ((J Med Virol. 2008 Apr;80(4):646-58)). Da Schwangere in Indien nach HEV-Infektion eine hohe Letalität aufweisen, solche in Ägypten jedoch nicht, wird angenommen, dass eine frühere inapparente Infektion, die in Ägypten häufiger nachweisbar ist als in Indien, wegen erworbener Antikörper gegen einen fulminanten Verlauf schützen. ((. 2017 Aug; 13(8): 484–491. ))

Übertragung

Die Übertragung kann prinzipiell auf verschiedenen Wegen erfolgen: fekal-oral über kontaminiertes Wasser, über kontaminierte Nahrungsmittel vor allem in Dritte-Welt-Ländern, Kontakt mit infizierten Tieren, Transfusion von Blut infizierter Spender, Transmission von der Mutter zum intrauterinen Kind. ((. 2017 Aug; 13(8): 484–491. ))

Hauptinfektionsquellen in Europa sind Schweine und heimisches Schwarzwild. Es wird davon ausgegangen, dass der Verzehr von nicht durchgebratenem Schweinefleisch zu den häufigsten Ursachen einer Hepatitis E-Infektion zählt. (( 2018 Oct;23(41). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2018.23.41.1700517.))

Infektion

Die Hepatitis E ist in Südostasien, Zentralafrika und Mittelamerika endemisch. Menschen, die in Deutschland an Hepatitis E erkranken, haben in der Regel eine Reiseanamnese in diese Gebiete. In den Endemiegebieten spielen die ungenügende Wasser- und Abwasserversorgung sowie der Wildtierkontakt eine Rolle für die hohe Seroprävalenz bei der Bevölkerung.

In Westeuropäischen Ländern wird die Hepatitis E ohne Reiseanamnese seltener diagnostiziert. Das HEV-Reservoir ist offenbar der hiesige Wildbestand. Das Schwarzwild scheint in hohem Maße durchseucht zu sein. Forstarbeiter und Jäger haben ein erhöhtes Infetkionsrisiko ((Viruses. 2016 Aug 6;8(8). pii: E211. doi: 10.3390/v8080211.)). Auch die kommerziell erhältliche Schweineleber enthält nach einer Studie in den Niederlanden in 6-7% infektiöses HEV! Krebse kommen als Reservoir in Frage. Ausreichendes Erhitzen vor Verzehr ist unbedingt anzuraten ((J Food Prot. 2007 Dec;70(12):2889-95)) ((J Gastroenterol Hepatol. 2009 Sep;24(9):1484-93))

Ein Hepatitis-E-Ausbruch (Genotyp 3) auf einem Kreuzfahrtschiff 2008 ergab bei der Rückkehr 4 akute Erkrankungen bei insgesamt 25% Seropositivität (von 789 abgegebenen Blutproben). Von den Seropositiven hatten 4% IgM-Antikörper und damit eine akute Infektion. Die Erkrankten waren männlich, Alkoholtrinker und hatten Krebse gegessen ((Emerg Infect Dis. 2009 Nov;15(11):1738-44)).

Männliches Geschlecht und Comorbiditäten scheinen das Risiko für die Entwicklung einer Hepatitis E zu erhöhen.

Entstehung und Verlauf

Inkubationszeit

Sie liegt laut Erfahrungen bei Ausbrüchen zwischen 2 und 10 Wochen, meist jedoch um 4-5 Wochen nach Exposition. ((Lancet. 2012 Jun 30; 379(9835):2477-2488.))

Verlaufsformen

Die Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus kann inapparent (unerkannt) bis hochakut und fulminant verlaufen, ähnlich wie die einer Hepatitis A. ((. 2017 Dec 28; 5(4): 376–383.))

Der Verlauf einer HEV-Infektion ist abhängig von Virusfaktoren (z. B. Genotyp), Menge der Viren bei der Inkubation und Abwehrkräften des Wirts (des infizierten Menschen). ((Semin Liver Dis. 2013 Feb;33(1):71-8. doi: 10.1055/s-0033-1338118. ))

Akute Verläufe

In der großen Mehrzahl der Fälle verläuft die Hepatitis E akut (siehe unter akute Leberentzündungen). Die Inkubationsphase beträgt 15-75 Tage. Meist kommt es schon nach 14 Tagen zur Normalisierung der Transaminasen. Selten ist der Verlauf jedoch protrahiert; sehr selten wird er (z. B. bei Immungeschwächten) chronisch.

Die Gefahr eines fulminanten Verlaufs mit Leberzerfallskoma und letalem Ausgang ist zwar gegeben, jedoch nicht sehr hoch, allerdings offenbar häufiger als bei anderen Hepatititsformen. Dabei besteht eine erhöhte Inzidenz einer disseminierten intravasalen Gerinnung.

Chronischen Verläufe

Gefährdungen: Chronische Verläufe kommen nur bei den Genotypen 3 und 4 vor. Sie scheinen bei zuvor Gesunden nicht aufzutreten. Gefährdet sind Immunsupprimierte, HIV-Erkrankte und Patienten mit Organtransplantationen. Auch Patienten mit einer bereits andersartig erkrankten Leber sind bezüglich eines chronischen Verlaufs gefährdet. ((Emerg Infect Dis. 2009 Mar; 15(3):479-81.))

Bei HIV-Infektion findet sich ein relativ hoher Anti-HEV-IgG positiver Anteil (der im Leber bereits eine Auseinandersetzung mit HEV hatte). Bei einer angemessenen antiviralen HIV-Therapie ist jedoch das Risiko einer chronischen Hepatitis E nur gering ((Intervirology. 2015;58(5):283-7. doi: 10.1159/000441472. Epub 2015 Dec 2.)).

Bei Organtransplantierten wurden HEV-Infektionen beschrieben, von denen die Mehrzahl einen chronischen Verlauf nahmen. Je früher die Infektion diagnostizierbar wird und je niedriger die Lymphozytenzahlen (CD2-, -3- und -4-T-Zellen) sind, desto höher scheint das Risiko eines chronischen Verlaufs zu sein ((N Engl J Med. 2008 Feb 21;358(8):811-7).

Symptomatik

Spezifische Symptome existieren nicht; meist wird die Erkrankung inapparent (unbemerkt) durchgemacht. An Hepatitis E muss bei einer akuten Hepatitis gedacht werden, wenn bei Reiserückkehrern aus Entwicklungsländern Abgeschlagenheit, manchmal Gelenkbeschwerden, Gelbsucht und hohe Leberwerte (besonders hohe Transaminasen) vorliegen.

In wenigen Fällen (etwa 5%) einer akuten Verlaufsform treten neurologische Symptome und Komplikationen auf. Zu ihnen gehören Guillain–Barré Syndrom (GBS), neuralgische Amyotrophie und eine Enzephalitis/Meningoenzephalitis sowie eine Myositis. ((Liver Int. 2016 Apr; 36(4):467-72.))

Diagnostik

Reiserückkehrer aus Entwicklungsländern, die mit einer Gelbsucht auffallen, sollten auf eine Hepatitis E hin untersucht werden. Aber auch eine in Europa erworbene akute Hepatitis sollte immer auch auf Hepatitis E geprüft werden.

Leberwerte

Zu den Routineuntersuchungen gehören die Leberwerte.

Serologie

Die Durchseuchung kann mit Enzym-Immunoessays (EIA) nachgewiesen werden. Diese Tests können nicht zwischen den verschiedenen HEV-Genotypen unterscheiden. Anhand solcher serologischer Befunde wurde eine unerwartet hohe Seroprävalenz von bis zu 25% gefunden; sie wurde mit unbemerkt durchgemachten Infektionen, Kontakt mit infizierten Tieren (Erregerreservoire!) sowie falsch positiven Tests und Kreuzreaktivitäten erklärt. (( 2015 Sep 8;7(19):2194-201. doi: 10.4254/wjh.v7.i19.2194.))

Anti-HEV-IgM als Zeichen der Wirtsreaktion scheint schon vor Ausbruch der Erkrankung anzusteigen, so dass gleich bei Verdacht auf die Erkrankung ein serologischer Test durchgeführt werden sollte.

Antikörpertests eignen sich nur für akute Leberentzündungen (Anstieg der IgM-Antikörper). Eine chronische Hepatitis auf dem Boden einer HEV-Infektion kann durch Antikörpernachweis nicht bewiesen werden.

Positive IgM-Reaktionen können gelegentlich unspezifisch sein. Dies macht die Diagnostik einer akuten HEV-Infektion schwierig, insbesondere, wenn auch andere Ursachen für eine Leberschädigung in Frage kommen, wie beispielsweise ein toxischer Medikamentenschaden.

Bei akuten Infektionswellen kann im Zweifelsfall das Virus im Blut und etwas länger auch im Stuhl nachgewiesen werden (s.u.). ((. 2017 Aug; 13(8): 484–491.))

PCR

Eine molekulargenetische Diagnostik ist zum Nachweis einer chronischen HEV-Hepatitis erforderlich, während bei einer akuten Infektion ein Antikörpertest durchgeführt wird. (( 2015 Sep 8;7(19):2194-201. doi: 10.4254/wjh.v7.i19.2194.))

Der Goldstandard ist der direkte HEV-RNA-Nachweis durch die reverse Polymerase-chain-reaction (PCR). Dieser Test lässt auch zwischen den verschiedenen HEV- Genotypen unterscheiden.

Eine Virämie lässt sich durch PCR auf HEV-RNA 1-2 Wochen vor Ausbruch und bis zu 2-4 (-16) Wochen nach Ausbruch der Hepatitis E nachweisen; sie kann jedoch bei Krankheitsbeginn schon verschwunden sein.

Ein HEV-Nachweis im Stuhl ist in der späten Inkubationsphase und in den ersten 2 Wochen der akuten Hepatitis möglich. ((J Clin Microbiol. 2007 Nov; 45(11):3671-9.))

Histologie

Meist ist die Untersuchung einer Lebergewebsprobe nicht erforderlich. Im Fall eines verzögerten Verlaufs kann sie angebracht sein. Die Befunde ähneln denen anderer akuter Leberentzündungen: fokale Hepatozytennekrosen mit Ballonierungen und azidophilen Degenerationen; in ca 20% auch kanalikuläre Gallethromben (cholestatischer Verlauf).

Differenzialdiagnose

Die Hepatitis A ist die wichtigste Differenzialdiagnose; sie verläuft ähnlich. Ansonsten muss jede andere akute Hepatitis als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden.

HEV-Infektion bei Schwangerschaft

Schwangere sind besonders gefährdet bei HEV-Infektion eine akute und fulminante Hepatitis zu erleiden. Die Mortalität ist mit etwa 20% außergewöhnlich stark erhöht. Dies gilt für Infektionen mit den Genotypen 1 und 2, nicht dagegen für die Genotypen 3 und 4. Eine Erklärung dafür steht noch aus. ((J Clin Transl Hepatol. 2017 Dec 28;5(4):376-383. doi: 10.14218/JCTH.2017.00012. ))

Therapie

Die Therapie fokussiert auf symptomatische Maßnahmen; eine kausale Therapie ist derzeit nicht bekannt. Im Fall eines chronischen Verlaufs und bei akutem Leberversagen besagen Einzelbeobachtungen mit Ribavirin eine günstige Wirkung. Die Behandlung geschieht jedoch als off-label-use. ((Viruses. 2016 Nov 3;8(11). pii: E299.DOI:10.3390/v8110299))

Auch die HEV-Infektion bei Patienten mit Organtransplatation kann durch Ribavirin günstig beeinflusst werden. Bei 54 Patienten, bei denen es nach einer Organtransplantation unter Immunsuppression zu einer chronischen Hepatitis E mit einer Virämie mit HEV Genotyp 3 gekommen war, führte eine Ribavirin-Therapie (mittlere Dosis 600 mg) in 95% der Fälle zu einer Virus-Elimination (HEV-Clearance). Nach mindestens 6 Monaten lag die Rate an weiterhin virusfreiem Testergebnis (sustained virologic response, SVR) bei 78%. Es wurde geschlossen, dass eine Monotherapie über 3 Monate in den meisten Fällen effektiv sei. (( 2014 Mar 20;370(12):1111-20. doi: 10.1056/NEJMoa1215246.))

Eine Kombination von Ribavirin mit anderen antiviralen Mitteln, wie z. B. Sofosbuvir, wird experimentell getestet und scheint erfolgversprechend zu sein. (( 2016 Jan;150(1):82-85.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2015.09.011.))

Während einer Schwangerschaft darf Ribavirin nicht angewendet werden.

Impfpräparate zur HEV-Infektionsvorbeugung stehen bislang (2016) nicht zur Verfügung.

Komplikationen – Prognose

Mortalität: Der Verlauf ist meistens akut und selbstlimitierend. Das Risiko an einer Hepatitis E zu sterben ist gering (0,2 – 4% in Epidemien) und betrifft vor allem geschwächte Personen im hochakuten Stadium einer fulminanten Hepatitis. Meist ist Genotyp 1 das verursachende Virus ((Lancet. 2012 Jun 30; 379(9835):2477-88)). Während des akuten Stadiums ist bei Schwangeren das Abortrisiko hoch (bis 30%) ((Biomed Res Int. 2016;2016:9838041. doi: 10.1155/2016/9838041)).

Chronischer Verlauf: Bei Menschen mit Abwehrschwäche durch mangelnde Immunkompetenz (z. B. unter Immunsuppression, nach Organtransplantationen, HIV-Erkrankte) kann es zu einem chronischen HEV-Infektionsverlauf über 6 Monate hinaus kommen mit dem Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose ((N Engl J Med. 2008 Feb 21; 358(8):811-7)).

Neurologische Komplikationen: Die HEV-Genotypen GT 1 und 3 sind für verschiedene neuromuskuläre Komplikationen (inkl. Guillain-Barré-Syndrom) verantwortlich gemacht worden ((Liver Int. 2016 Apr; 36(4):467-72)).

Prophylaxe

Da hierzulande Schweine aus der Mast und Schwarzwild die Hauptsächlichen Infektionsquellen darstellen, ist zu raten: jegliches Fleisch, insbesondere Schweinefleisch und Fleisch von Wildschweinen vor dem Verzehr gut durcherhitzen!! Halbrohes, “medium” durchbratenes Fleisch ist zu meiden.

Gefährdet sind Reisende in tropische Länder mit schlechtem Hygienestandard. Hier heißt es: Wasser abkochen und in die Industrieländern üblichen Hygienestandards (wie Geschirr spülen, Händewaschen) einhalten.

Impfung

Eine Impfung wird in China geprüft. (( 2016 Oct 2;12(10):2603-2610. doi: 10.1080/21645515.2016.1184806.)) Sie wirkt über annähernd 5 Jahre schützend. (( 2015 Mar 5;372(10):914-22. doi: 10.1056/NEJMoa1406011.)) Inzwischen ist ein Produkt (Hecolin® ) auf dem chinesischen Markt und hat sich offenbar bewährt. (( 2018;14(9):2254-2262. doi: 10.1080/21645515.2018.1469591))

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Verweise