Medikamente / Tumorkrankheiten

Regorafenib

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Regorafenib ist ein Krebsmittel, das in den USA unter dem Namen Stivarga® zur Behandlung des metastasierenden Kolonkarzinoms (Darmkrebs mit Tochtergeschwülsten) zugelassen ist. Es ist eine Weiterentwicklung von Sorafenib (Nexavar®) (chemisch Fluoro-Sorafenib) aus der Reihe der „Multi-Kinase-Inhibitoren“. Es ist beispielsweise gegen folgende Tumore wirksam: Darmkrebs, Leberkrebs, GIST, Nierenkrebs und Knochenkrebs (1)Drugs. 2018 Jul;78(11):1133-1144. doi: 10.1007/s40265-018-0938-y. PMID: 29943375.

Das Wichtigste verständlich

Regorafenib ist ein Medikament zur Behandlung verschiedener Krebsarten, so z. B. auch den Darmkrebs oder den Leberkrebs. Es unterdrückt das Tumorwachstum und zugleich die Blutversorgung der Krebsnester. Bei Therapieresistenz mehrfach vorbehandelter Patienten kam es unter Regorafenib zu einem neuerlichen Ansprechen und einer Lebensverlängerung um einige Wochen.
Zu den weiteren Indikationen gehört ein seltenerer Tumor im Magendarmkanal (GIST) und der Nierenkrebs. Es muss mit einigen Nebenwirkungen gerechnet werden, beispielsweise mit Bluthochdruck, Hand-Fuß-Syndrom und Magendarmproblemen. Regorafenib gilt inzwischen als wirksame Bereicherung für therapieresistente Patienten mit GIST und Darmkrebs. (2)Ther Adv Med Oncol. 2014 Sep;6(5):222-8 (3)Cancer Manag Res. 2014 Mar 4;6:93-103

Stoffwechsel, Abbau

Regorafenib wird über CYP3A4 abgebaut und interferiert mit anderen Medikamenten, die über dieses Cytochrom P450 verstoffwechselt werden. (4)Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):549-58

Wirkmechanismen

Regorafenib ist als oraler Multikinaseinhibitors wirksam gegen of VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-?, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF and p38-MAP-Kinase. Die Wirkungen sind daher komplex. Ein wichtiger Angriffspunkt ist die Tumorangiogenese: Es wird der vaskuläre Wachstumsfaktor VEGF gehemmt, sodass sich die Blutgefäße zur Versorgung des Tumors nicht genügend mit dem Tumor mitentwickeln können. Ein bereits bewährter Angiogenesehemmer in der Behandlung von Darmkrebs und anderen Tumoren ist Bevacizumab.

Es werden verschiedene Nebenwirkungen berichtet (s. u.). Zu den bedeutendsten Nebenwirkungen gehören eine Lebertoxizität (5)Nat Commun. 2023 May 13;14(1):2756. doi: 10.1038/s41467-023-38430-8 und eine renale thrombotische Mikroangiopathie (TMA) mit nephrotischem Syndrom (6)BMC Nephrol. 2022 Mar 19;23(1):112. doi: 10.1186/s12882-021-02656-9.

Wirkung beim metastasierenden koloraktalen Karzinom

In einer im Juli 2012 veröffentlichten Phase-I-Studie am nicht resektablen koloraktalen Karzinom (Darmkrebs) lag das mittlere progressionsfreie Überleben von 26 meist mehrfach vortherapierten Patienten bei 107 Tagen. (7)Br J Cancer. 2012 May 22;106(11):1722-7

Entscheidend für die vorzeitige Zulassung auf dem US-Markt für das kolorektale Krazinom waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie CORRECT mit insgesamt 760 Darmkrebs-Patienten, deren Tumorkrankheit trotz zuvor durchgeführter Standardtherapie weiter fortschritt. In der CORRECT-Studie (8)Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12 waren unter Regorafenib das progressionsfreie Überleben von 1,7 (Vergleichsgruppe mit Placebo) auf 2,0 Monate und das mittlere Überleben von 5,0 Monaten auf 6,4 Monate angestiegen. Zu den unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen gehörten Lebertoxizität (auch tödliche Leberschäden), Blutungen, gastrointestinale Perforationen sowie Schwäche, Erschöpfung, Appetitlosigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Durchfall, Mukositis, Infektionen, Gewichtsabnahme, Bluthochdruck sowie Stimmveränderungen.

In der nachfolgenden CONSIGN-Studie wurde die Verträglichkeit bei 2872 Patienten mit behandlungsrefraktären metastasierenden Darmkrebs innerhalb der ersten 3 Behandlungszyklen untersucht. Bei 9 % wurde die Behandlung abgebrochen, bei unter 1 % wurden Nebenwirkungen Grad 5 festgestellt. Bei 46 % wurde wegen Nebenwirkungen die Dosis reduziert. Die Hauptnebenwirkungen =/> Grad 3 betrafen Bluthochdruck (15 %), Hand-Fuß-Hautreaktion (14 %), Müdigkeit (13%), Diarrhö (5 %) und Hypophosphatämie (Phosphatmangel im Blut) (5%). (9)Oncologist. 2019 Feb;24(2):185-192. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0072. Epub 2018 Sep 6. PMID: … Continue reading

GIST

Regorafenib ist auch gegen andere Tumore wirksam. Beispiel ist der fortgeschrittene metastasierende gastrointestinale Stromatumor (GIST):

In einer Phase-II-Studie an 34 Patienten war unter Behandlung mit 160 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 in einem 28-Tages-Zyklus die klinische „Benefit-Rate“ 79 % und das mittlere Überleben 10,0 Monate. 22 der 34 Patienten hatten ein „stable disease“ (einen stabilen Verlauf ohne Krankheitsfortschritt) über mindestens 16 Wochen. Die wichtigsten Grad-3-Toxizitäten waren Bluthochdruck und Hand-Fuß-Syndrom. (10)J Clin Oncol. 2012 Jul 1;30(19):2401-7

In einer Phase-III-Studie an 199 Patienten mit unresektablem oder metastasierendem GIST, bei denen Imatinib und Sunitinib nicht mehr gewirkt hatten, kam es unter Regorafenib zu einer Verlängerung der mittleren Überlebenszeit von 0,9 (unter Placebo) auf 4,8 Monate. Nebenwirkungen waren häufig. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grade 3 oder höher) zählten Hypertonie (31 von 132, 23 %), das Hand-Fuß-Syndrom (26 von 132, 20%) und Diarrhoe (7 von 132, 5 %). (11)Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295-302

Nierenzellkarzinom

In einer Phase-II-Studie wurde bei 19 von 48 Patienten mit Nierenzellkarzinom der Regorafenib-Gruppe ein nachweisbarer partieller Response gefunden. Unter den Grad-3-Nebenwirkungen waren am häufigsten Hand-Fuß-Syndrom (16 Patienten, = 33 %), Diarrhö (5 = 10 %), Niereninsuffizienz (5 = 10 %), Abgeschlagenheit (4 = 8 %), Bluthochdruck (3, = 6%).

Osteosarkom

Bei erwachsenen Patientenmit rezidivierendem, progressivem metastasiertem Osteosarkom wurde nach Versagen der konventionellen Chemotherapie Regorafenib in einer Studie getestet und zeigte eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität. Bei 17 von 26 Patienten (65 %) kam es in der Regorafenib-Gruppe nach 8 Wochen nicht zu einem Fortschreiten (vs. 0 in der Placebo-Gruppe) (12) 2018 Nov 23. pii: S1470-2045(18)30742-3. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30742-3.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Als Erstlinientherapie eines nicht resektablen HCC-Tumors wurde Sorafenib eingesetzt. Die Resorce-Studie zeigte 2016, dass Regorafenib für eine Second-Line-Therapie in Frage kommen kann. Dies wird als hoffnungsvolle Option angesehen. (13) 2018 Oct 20:1-8. doi: 10.1080/14656566.2018.1534956.  Eine Studie an 379 Patienten zeigte, dass Regorafenib das Überleben von 7,8 Monaten (Placebo) auf 10,6 Monate erhöhte. (14)Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9. Epub 2016 Dec 6. Erratum … Continue reading

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Verweis

Literatur[+]