Pathophysiologie der unipolaren Depression

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Die Pathophysiologie der unipolaren Depression ist nicht völlig geklärt. Krankhafte Veränderungen und Funktionsstörungen finden sich nicht nur im Gehirn, sondern auch im Hormonsystem. Funktionelle Auswirkungen betreffen praktisch alle Organe des Körpers.

Veränderungen im Gehirn


Depressive Krankheiten gehen mit Veränderungen im Gehirn einher. Viele Untersuchungen befassen sich mit den zerebralen Grundlagen aus verschiedenen Perspektiven. Es wird vermutet, dass alle Ergebnisse in ein Gesamtbild passen und sowohl die emotionalen, die Motivation betreffenden, die kognitiven und die physiologischen Aspekte miteinander verknüpfen können sollten. Ein Review ist entsprechend betitelt: „Major Depression: One Brain, One Disease, One Set of Intertwined Processes“ Dort wird angemerkt: “Es gibt eine gegenseitige Abhängigkeit aller Strukturen im Gehirn und der verschiedenen Substanzen, die in die Entstehung der Depression einbezogen sind.“ Über sie sollen auch die verschiedenen Subtypen erklärbar sein. Als Beispiel wird angeführt, dass einzelne genetische Mutationen oder epigenetische Alterationen die Funktionalität bestimmter Rezeptoren bezüglich Neurotransmitter oder biologisch aktiver Substanzen verändern können, so dass eine veränderte Stressreaktion und eine veränderte Reagibilität auf Entzündungsreize die Folge wären, was wiederum den Boden für eine depressive Reaktion darstellen könnte. 1

→ Unipolare Depression

Defektes Belohnungssystem

Bei einer Depression vermindert sich oder fehlt der Antrieb, Belohnungen erhalten zu wollen. Die normale Verrechnung von Aufwand und Entschädigung bzw. Belohnung ist gestört. Dies kann als eine für die Entwicklung einer Depression zentrale Fehlsteuerung aufgefasst werden. 2

Bildgebende Verfahren (u. a. fMRI) weisen bei der unipolaren Depression Veränderungen in Hirnregionen auf, die dem Belohnungssystem zugrunde liegen. Es handelt sich dabei um ein Netzwerk von Hirnrinde und Striatum, das sich des Dopamins als Neurotransmitter bedient. Seine Funktionalität wird über das Endokannabinoidsystem kontrolliert, dessen Rezeptoren in speziellen Kompartments des Striatums lokalisiert sind. Das System ist durch Stress vulnerabel. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge beleuchtet die Entstehung der Depression neu und hat möglicherweise therapeutische Auswirkungen. 2

→ Das Belohnungssystem des Gehirns

Veränderungen im frontolimbischen Netzwerk

Bildgebende Verfahren zeigen, dass im Gehirn von depressiv Erkrankten strukturelle Veränderungen ablaufen. Das Volumen einzelner Hirnareale reduziert sich, so erkennbar am Hippocampus, dem präfrontalen Kortex (Hirnrinde des Vorderhirns), dem anterioren Cingulum, dem Corpus callosum, dem Striatum und dem Mandelkern (Amygdala). 3 Die im fMRI erkennbar alterierten Strukturen gehören zu einem Netzwerk, das kognitive und emotionale Prozesse verarbeitet und vermutlich in die Entwicklung depressiver Symptome einbezogen ist. Als Überträgerstoffe dienen ihnen vorwiegend Serotonin und Noradrenalin, deren Übertragungsmechanismen Ziele der meisten Antidepressiva darstellen. 4

Hippocampus, Stress und Cortisol

Ganz im Zentrum des Interesses bei der Erforschung der unipolaren Depression steht das limbische System und in ihm der Hippocampus. Er gehört zu einem Emotionen verarbeitenden neuronalen Netzwerk mit Verbindungen zum präfrontalen Kortex (Vorderhirn) und zum Mandelkern (Amygdala). Er enthält eine hohe Konzentration von Glukokortikoid-Rezeptoren, die durch das Stresshormon Cortisol erregt werden. Der Hippocampus regelt die Aktivität der Hormonachse zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Nebenniere. Eine Veränderung der Plastizität der neuronalen Verbindungen im Hippocampus, wie sie durch Stress zustande kommen kann, wirkt sich auf die Funktionalität diese Achse aus. 5

In einer Studie an nicht therapierten Patienten mit neu aufgetretener Depression fanden sich auffällige Veränderungen im präfrontalen und insulotemporalen Netzwerk sowie ein signifikant erhöhter Kortisolspiegel im Blut. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Erhöhung des Kortisolspiegels bei depressiver Symptomatik ein Indikator für bereits eingetretene strukturelle Veränderungen im Gehirn sein kann. Da Kortisol ein Stresshormon ist, wird hier auch eine Verbindung mit einer erhöhten Stressbelastung deutlich. 6

→ Das Gehirn

Hyperaktive HPA-Achse

Kortisol, eines der wesentlichen Stresshormone, wird bei MDD erhöht gefunden. Es wird in der Nebenniere gebildet. Angeregt wird die Nebenniere dazu von den Hirnanhangsdrüse (Hypophyse), die ihren Befehl dazu wiederum vom Hypothalamus erhält (siehe Das Gehirn). Diese Befehlsachse zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Nebenniere wird als HPA-Achse (hypothalamic–pituitary–adrenal) bezeichnet. Sie ist bei chronischer Depression überaktiv.

Als Ursache einer Erhöhung des Cortisolspiegels bei der unipolaren Depression wurde eine Überaktivität der Hypophyse angesehen, die ihre Befehle von speziellen Kerngebieten des Hypothalamus erhält (Nn. supraopticus u. paraventricularis). Es wurde vermutet, dass der Erhöhung eine Fehlfunktion des Glukokortikoidrezeptors zugrunde liegt, wodurch das negative Feedback gestört ist. 7 Heute wird primär chronischer Stress dafür verantwortlich gemacht, dass die HPA-Achse dauerhaft hyperaktiv ist. Er verhindert, dass der Glukokortikoidspiegel wieder auf normales Niveau fällt, was wiederrum die Glukokortikoidrezeptoren desensibilisiert, so dass sich der Hyperkortizismus verfestigt. 8

Eine weitere Hypothese besagt, dass erhöhte Entzündungsmediatoren, wie IL-6 (Interleukin-6), die HPA-Achse anregt und zu einer Steigerung der Kortisolproduktion führt. 9

→ Unipolare Depression
→ Therapie der unipolaren Depression

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Verweise

Weiteres

  1. Cells. 2021 May 21;10(6):1283. doi: 10.3390/cells10061283[↩]
  2. Int J Mol Sci . 2021 Feb 13;22(4):1867. doi: 10.3390/ijms22041867.[↩][↩]
  3. Gen Hosp Psychiatry . 2017 Nov;49:2-10. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2017.04.012[↩]
  4. Curr Neuropharmacol . 2015;13(4):458-65. doi: 10.2174/1570159×1304150831121909.[↩]
  5. Neural Plast . 2017;2017:6871089. doi: 10.1155/2017/6871089.[↩]
  6. Sci Rep . 2020 Dec 16;10(1):22096. doi: 10.1038/s41598-020-79220-2.[↩]
  7. Transl Psychiatry . 2015 Sep 29;5(9):e649. doi: 10.1038/tp.2015.137. [↩]
  8. Nat. Rev. Endocrinol. 2013, 9, 670–686[↩]
  9. Int J Mol Sci  2020 Mar 22;21(6):2194. doi: 10.3390/ijms21062194. [↩]