Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist ein Enzym (eine Tyrosinkinase), welches die Ausbreitung von Krebszellen fördert. ALK-Hemmer werden zur Krebstherapie eingesetzt (s. u.).
ALK weist Ähnlichkeiten mit einer Unterfamilie Zellmembran-gebundener Insulinrezeptoren auf und wird auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 codiert (2p23). Seine physiologischen Liganden sind unbekannt.
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Inhaltsverzeichnis
Die ALK ist normalerweise inaktiv
Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) kommt normalerweise in Gehirn, Dünndarm und den Testes vor, nicht aber in Lymphozyten. Während der Embryonalentwicklung wird ALK hoch exprimiert; anschließend geht die Genaktivität in einen Ruhezustand über. Es wird als verwaistes Protein angesehen (1)Sci Signal. 2015 Jan 20;8(360):ra6. doi: 10.1126/scisignal.2005916. (2)Oncogene. 2001 Sep 10; 20(40):5623-37 .
Erhöhte Aktivität in Tumoren
Der von ALK ausgehende Signalweg gehört zu den bei verschiedenen Krebsarten am häufigsten fehlregulierten Signalwegen. Seine Aktivierung kann zur Entwicklung von Krebs führen, indem Zellproliferation, Zellüberleben und Invasion von Krebszellen in die Umgebung gefördert werden (3)J Hematol Oncol. 2016; 9: 19. Published online 2016 Mar 8. doi: 10.1186/s13045-016-0251-8 . Beteiligt sind daran Modulatoren des Signalwegs (wie PI3K/AKT, STAT3 und RAS/MEK) (4)Neuropsychopharmacology. 2008 Feb; 33(3):685-700 . Entsprechend wurde das Enzym ursprünglich in anaplastischen großzelligen Lymphomen entdeckt (5)Leukemia. 2000 Sep; 14(9):1533-59 (6)Science. 1994 Mar 4; 263(5151):1281-4..
ALK bindet Heparin
Interessanterweise bindet Heparin an ALK und aktiviert den von ihm abhängigen Signalweg (7)Sci Signal. 2015 Jan 20; 8(360):ra6. . Von Bedeutung in diesem Zusammenhang ist es, dass bestimmte Tumore heparinartige Substanzen produzieren und entsprechende paraneoplastische Effekte hervorrufen. Dies ist bekannt von Tumoren des Übergangsepithels im Urogenitaltrakt (Blasenkrebs), vom Mammakarzinom und von hämatologischen Neoplasien (8)Can Urol Assoc J. 2009 Oct;3(5):E61-3. (9)Clin Lab Haematol. 1996 Dec; 18(4):291-5. Neuroblastome weisen in geringem Prozentsatz eine ALK-Aktivierung auf und reagieren auf Crizotinib. Bei Neuroblastomen wurde zudem gefunden, dass Heparin-bindende Rezeptoren eine Überführung undifferenzierter (und damit hochmaligner) Zellen in eine vermehrte Differenzierung der Neuroblasten vermitteln (10)FASEB J. 2017 Feb 7. pii: fj.201600828R. DOI: 10.1096/fj.201600828R.
ALK-Hemmer
ALK-Hemmer sind Substanzen, die als Medikamente zur Behandlung von ALK-exprimierenden Tumoren in Betracht kommen. Crizotinib war der erste Vertreter dieser Art, er ist zur Behandlung des ALK-exprimierenden nicht kleinzelligen Lungentumors zugelassen. Mehr als 60 % der Patienten sprechen positiv an. Er wird daher als Standardbehandlung für neu diagnostizierte Patienten mit ALK-Umlagerung eingesetzt. Allerdings entwickelt sich vielfach eine Crizotinib-Resistenz aufgrund erworbener sekundärer Mutationen. Daher werden Nachfolgepräparate entwickelt. Laut präklinischen Daten ist die Substanz XMU-MP-5 als neues Therapeutikum gegen klinisch relevante sekundäre ALK-Mutationen vielversprechend. (11)EMBO Mol Med. 2022 Jan 11;14(1):e14296. DOI: 10.15252/emmm.202114296.
Capivasertib ist ein AKT-Inhibitor, der zusammen mit Fulvestrant, einem Förderer des Östrogenrezeptorenabbaus, eine Lebensverlängerung bei austherapiertem Mammakarzinom bewirken kann. (12)N Engl J Med 2023; 388:2058-2070 DOI: 10.1056/NEJMoa2214131
Weitere Nachfolgepräparate sind Lorlatinib (PF-06463922) Alectinib und Ceritinib, Brigatinib (AP26113).
Verweise
Literatur