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Glukokortikoide

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Allgemeines

Glukokortikoide sind Hormone der Nebenniere, die dem Körper bei der Bereitstellung von Energie helfen und als Stresshormone dienen. Sie werden therapeutisch bei allergischen Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten und zur Immunsuppression eingesetzt. (1)Corticosteroids. Orthop Nurs. 2019 Sep/Oct;38(5):336-339. doi: 10.1097/NOR.0000000000000595. PMID: … Continue reading Das im Körper wirksamste Glukokortikoid ist Cortisol (Hydrokortison); sein Oxidationsprodukt ist Cortison (auch Kortison geschrieben), welches selbst nicht wirksam ist. Therapeutisch werden meist synthetische Kortisonpräparate, wie Prednislolon oder Dexametason, verwendet, die eine deutlich stärkere Wirkung entfalten. Sie werden umgangssprachlich als Kortisonpräparate, medizinisch als Glukokortikoide zusammengefasst.

→ Allergie
→ Autoimmunkrankheit
→ Immunsuppression

Bildung

Glukokortikoide sind lipophile Steroidhormone und werden in der Rinde der Nebennieren (in der Zona fasciculata) aus Cholesterin in einem tagesabhängigen Rhythmus gebildet. Die Bildung erfolgt in einem komplexen Regelkreis der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse. (2)Cells. 2021 Dec 7;10(12):3441. DOI: 10.3390/cells10123441

Da die Nebennieren kaum Glukokortikoide speichern können, muss die Synthese bei Bedarf rasch erfolgen. Geregelt wird sie durch ACTH (adrenocorticotropes Hormon) aus der Hypophyse, das wiederum durch CRF (Corticotropin releasing factor) aus dem Hypothalamus induziert wird. Glukokortikoide hemmen rückkoppelnd die CRF- und ACTH-Produktion. Die Produktion von Glukokortikoiden unterliegt einem circadianen Rhythmus und ist in den frühen Morgenstunden am höchsten. Sie dient entwicklungsgeschichtlich der vorsorglichen Bereitstellung von Glukose und Energie für den Tagesbeginn.

Als Maß für die körpereigene Bildung von Kortisol kann die Cortisolkonzentration im Speichel dienen, welche Tagesschwankungen der Hormonbildung und auch eine Stressbelastung widerspiegelt. Mit ihr lassen sich sowohl eine Über- als auch eine Unterproduktion der Glukokortikoide erkennen. (3)Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun;24(3):161-168. DOI: 10.1097/MED.0000000000000328. (4)Int J Environ Res Public Health. 2022 Mar 7;19(5):3132. DOI: 10.3390/ijerph19053132.

Allgemeine Wirkungen

Die Wirkung der Glukokortikoide ist vielfältig. Sie sorgen in peripheren Geweben für einen Eiweiß-abbauenden (katabolen) Effekt. Die entstehenden Aminosäuren gelangen in die Leber und werden dort – wiederum unter der Wirkung der Glukokortikoide – verstärkt in Glukose umgewandelt, die zur Energiegewinnung dient. Im Überschuss entstehende Glukose kann zum Steroiddiabetes führen. Damit sorgen Glukokortikoide für eine Energieversorgung des Körpers auf Kosten körpereigenen Eiweißes. Ihre biologische Aufgabe ist es möglicherweise, das Überleben in Hungerperioden zu sichern.

Die Eiweiß-katabolen Wirkungen in peripheren Geweben haben viele Auswirkungen. Wichtig sind eine Myopathie (Muskelschwäche), ein Knochenabbau (Osteoporose) und eine Reduktion der Proteinsynthese in lymphatischem Gewebe.

Glukokortikoide haben über die katabolen Wirkung auf den Eiweißstoffwechsel eine ausgeprägte hemmende Wirkung auf das Immunsystem und wirken antientzündlich und immunsuppressiv. Sie erhöhen auch die Infektanfälligkeit des Körpers und beeinflussen den Stoffwechsel des Gehirns mit Auswirkungen auf die Psyche.

Wirkungsmechanismen

Der Hauptwirkung der Glukokortikoide erfolgt über eine Beeinflussung von Genaktivitäten (genomische Antwort). Sie wird über einen plasmatischen Rezeptor vermittelt, an den Glukokortikoide ankoppeln. Eine Veresterung an Position 21 verhindert die Bindung. Verbindungen die dort verändert sind, wirken als Prodrugs (Vorstufen eines wirksamen Medikaments).

Der Rezeptor ist mit einem Heat-Shock-Protein assoziiert. Bei Bindung eines Glukokortikoids kommt eine Konformationsänderung zustande, die zum Abspalten des Heat-Shock-Proteins führt. Der Rezeptor-Glukokortikoid-Komplex wird zusammen mit einem zweiten solchen Komplex als Dimer in den Kern transportiert und bindet an die DNA, was eine genomische Antwort auslöst.

Die relativen Rezeptoraffinitäten der einzelnen Glukokortikoide reflektieren sehr gut ihre relative topische Aktivität (s. o.). Die zytoplasmatischen Rezeptoren unterliegen einer negativen Rückkopplung; sie werden durch Glukokortikoide bis auf 40-70% herunter reguliert, so dass nach längerer Einnahme eine Wirkminderung eintritt. (5)Endocr Dev. 2013;24:41-56. DOI: 10.1159/000342502.

Eine Glukokortikoidresistenz wird durch

  • Rezeptormutationen,
  • eine verminderte Rezeptorzahl und
  • eine Down-Regulation der Rezeptoren

erklärt. Möglicherweise gibt es genetische Unterschiede. Unter Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt werden, gibt es gelegentlich solche, die wegen einer besonderen Resistenz eine unzureichende Wirkung zeigen. Eine genetisch verankerte primäre generalisierte Glukokortikoidresistenz wird als Chrousos-Syndrom bezeichnet. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung, bei der alle Gewebe betroffen sind, die den Glukokortikoidrezeptor bilden. Diese Menschen sind gegenüber Glucocorticoiden unempfindlich. Verursacht wird der Defekt durch eine Mutation im NR3C1-Gen. (6)Exp Suppl. 2019;111:85-102. DOI: 10.1007/978-3-030-25905-1_6

Wirkung über nichtgenomische Antwort

Es gibt offenbar einen plasmatischen Rezeptor für Glukokortikoide, der nicht genomische Antworten vermittelt. Dazu gehören die Modulation von Phosphorylierungen, der Kalziumioneneinstrom, die Reduktion der ACTH-Produktion und eine direkte Beeinflussung der Prostaglandin– und Leukotrienmetabolismus. Diese Beeinflussungen sind, da sie nicht genomisch vermittelt werden, sehr schnelle Reaktionen.

Membranständiger Rezeptor

Es gibt zudem wahrscheinlich auch membranständige Glukokortikoidrezeptoren z. B. in der Leberzellmembran, im Gehirn und auf Lymphozyten. Ihre Funktion ist unbekannt.

Nicht rezeptorvermittelter Membraneffekt

Hohe Dosen von Glukokortikoiden haben einen Membran-stabilisierenden Effekt, der unspezifisch sein soll (Test: Schutz vor Hämolyse). Er wird bei der Therapie von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen ausgenutzt.

Spezielle Wirkungen an Entzündungszellen

Wirkungen an neutrophilen Granulozyten

Neutrophile Granulozyten werden durch Entzündungsmediatoren angezogen, verlassen die Blutbahn und wandern in den Entzündungsherd ein. Dort entlassen sie Proteasen (Kathepsin, Elastase u.a.) und bewirken eine Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies, die zur Gewebeschädigung beitragen. Glukokortikoide bewirken zwar eine erhöhte Freisetzung der Granulozyten aus dem Knochenmark, jedoch auch eine Hemmung der Gewebsinfiltration. Vermittelt wird diese Hemmung durch eine Störung der Adhärenz der Granulozyten an die Gefäßwand (durch Hemmung der Ausbildung von Adhäsionsmolekülen wie ELAM 1 und ICAM 1) und durch Hemmung der proinflammatorischen Interleukine (speziell Hemmung der IL-8-Bildung).

Wirkung an eosinophilen Granulozyten

Eosinophile Granulozyten (Eosinophile, Eos) setzen in Entzündungsregionen toxische Substanzen frei wie das “major basic protein” oder das “eosinophilic cationic protein”. Glukokortikoide vermindern die Zahl der Eos in Blut und Gewebe und hemmen die Ausschüttung diese Toxine (Degranulation). Zum Teil wird die Wirkung über eine Hemmung der IL-1-Produktion vermittelt, da dieses Interleukin für die Bildung der Adhäsionsmoleküle mitverantwortlich ist.

Wirkungen an basophilen Granulozyten

Basophile Granulozyten enthalten in ihren Granula Entzündungsmediatoren wie Histamin, Serotonin, TNF-alpha und PAF (Plättchen-aktivierender Faktor) und auch Prostaglandine und Leukotriene. Sie werden (wohl weitgehend IgE-vermittelt) freigesetzt und verstärken die Entzündungskaskade. Glukokortikoide vermindern die Zahl der Mastzellen und hemmen ihre Degranulation.

Wirkung an Lymphozyten und Plasmazellen

T-Lymphozyten produzieren Gewebsmediatoren, die Zellschädigungen auslösen können. Dazu gehören der Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) und Interferon-gamma. B-Lymphozyten produzieren Immunglobuline, die an immunologischen Reaktionen mitwirken. Glukokortikoide vermindern rasch und kurz dauernd die Lymphozytenzahl (nach 1h bis 24h lang). Dies liegt an einer Abwanderung der Lymphozyten in Lymphknoten, Milz und Knochenmark. Ursächlich ist möglicherweise der hemmende Einfluss von Glukokortikoiden auf die Bildung von L-Selectin auf den zirkulierenden Lymphozyten und auf die Lymphozytenbildung selbst. Glukokortikoide vermindern die Interleukinproduktion vielfältig.

Wirkung an Makrophagen

Makrophagen finden sich in Entzündungsarealen, so z.B. in Granulomen (wie beim Morbus Crohn) und produzieren dort Entzündungsmediatoren. Dazu gehören Sauerstoffradikale, Proteasen, Leukotriene und Zytokine. Eine Zell-Zell-Interaktion (vermittelt durch Zelladhäsionsmoleküle) ist von großer Bedeutung. Glukokortikoide bewirken eine deutliche Abnahme der Makrophageneinwanderung ins Gewebe und eine Verminderung der Zell-Zell-Adhäsion sowie der Bildung von Mediatoren wie z.B. von Zytokinen. Sie wirken damit einer Entzündungsreaktion entgegen.

Wirkung an Endothelzellen

Endothelzellen bilden Adhäsionsmoleküle nach Induktion durch Zytokine wie z. B. IL1, TNF-alpha, GM-CSF und IFN-gamma. Dies ist eine Vorbedingung der Migration von Entzündungszellen aus der Blutbahn in das Gewebe. Glukokortikoide hemmen die Bildung dieser Zytokine und damit die Auswanderung der Entzündungszellen. Zudem bewirken sie eine Verhinderung einer Permeabilitätssteigerung, die durch bakterielle Toxine und durch Histamin (aus Mastzellen) zustande kommt.

Kortisol und psychische Störungen

Der Kortisol-Metabolismus ist bei einer Depression gestört. Veränderungen in der Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) sind charakteristisch für eine tiefe Depression. Der intrazelluläre Glucocorticoidrezeptor (GR) ist in seiner Funktion beeinträchtigt, was zur Folge hat, dass die negative Rückkopplung auf der HPA-Achse zu gering ausfällt und daher die Produktion und Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) in verschiedenen Gehirnregionen erhöht ist. Die Hyperaktivität der HPA-Achse ist neben der gestörten monoaminergen Neurotransmission die wichtigste Störung bei schweren Depression. Über diesen Weg lässt sich auch die hohe Rate an Depressionen beim Cushing-Syndrom erklären. Antidepressiva induzieren eine Erhöhung der GRs und machen die HPA-Achse empfindlicher für einen Glucocorticoid-Feedback. (7)Neuro Endocrinol Lett. 2009 Mar;30(1):11-6 Benzodiazepine, einschließlich Clonazepam und Alprazolam, vermindern die Aktivität von Corticotropin-Releasing-Factor (CRF)-Neuronen im Hypothalamus. (8)Front Psychiatry. 2020 May 15;11:443. DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00443

Relative Wirkstärken der Glukokortikoide

Wenn für Dexamethason die relative Bindung 100 festgelegt wird, dann haben die einzelnen Hormone folgende relative Bindungsstärken :

  • Fluticason 1800
  • Beclomethasonmonopropionat 1022
  • Budesonid 935
  • Triamcinolonacetonid 190
  • Dexamethason 100
  • Dexamethason-21-Acetat 0 (Prodrug)
  • Beclomethason 59
  • Methylprednisolon 42
  • Methyprednisolon-21-Acetat 0 (Prodrug)
  • Prednisolon 16
  • Hydrocortison (Cortisol) 9
  • Triamcinolon-21-Acetat 0 (Prodrug)

Applikationsarten

Die Applikation kann systemisch (über Tabletten oder Infusionen), topisch (lokal appliziert) an der Haut (Salben, Cremes etc. bei Hautkrankheiten), am Auge (Tropfen bei Augenentzündungen), in der Nase (Nasentropfen bei allergischen Entzündungen der Nasenschleimhaut), im Bronchialsystem (Inhalation bei Asthma) oder im Darmkanal (Einläufe bei chronischer Entzündung) erfolgen.

Therapieindikationen

Therapeutisch werden Glukokortikoide bei verschiedensten Krankheiten und Krankheitsbedingungen eingesetzt. Dazu gehören

Nebenwirkungen und Komplikationen

Zu den Nebenwirkungen und möglichen Komplikationen einer Therapie mit Glukokortikoiden gehören unerwünsche Effekte und Nebenwirkungen.

Unerwünschte Soforteffekte

  • Akne
  • Magenulkus (Magenanamnese vor Therapie!)
  • Infektionsanfälligkeit (z.B. Pilzinfektionen, Soor, Angehen einer bakteriellen Endokarditis bei Klappenvitien des Herzens)
  • innere Unruhe, Schlaflosigkeit, psychische Derangiertheit u.a. innere Aufgeregtheit und Depressionen
  • “Kortisonpsychose” (nicht dosisabhängig, selten aber wichtig wegen u. U. gefährlicher psychotischer Reaktionen) (9)Mayo Clin Proc. 2014 Jun;89(6):817-34. DOI: 10.1016/j.mayocp.2014.01.010. PMID: 24943696. (10)Psychiatry Clin Neurosci. 2011 Oct;65(6):549-60. DOI: 10.1111/j.1440-1819.2011.02260.x. PMID: … Continue reading
  • Anregung des Appetits
  • Hypokaliämie

Unerwünschte Effekte bei Dauermedikation

Einige Erkrankungen, insbesondere Autoimmunkrankheiten, chronisch-entzündliche Darmkrankheiten und Asthma, bedürfen meist einer Langzeittherapie. Sie haben ein erhöhtes Risiko für Langzeitnebenwirkungen. (11)Clin Ther. 2017 Nov;39(11):2216-2229. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.09.011. Epub 2017 Oct 19. … Continue reading

  • Gewichtszunahme mit Fettumverteilung (Nacken, Pausbacken), medikamentös induzierter Morbus Cushing (Cushing-Schwelle des Dosis zwischen 10 und 15 mg Prednisolon)
  • Bluthochdruck (>30%)
  • Striae an den Bauchdecken
  • Knochenabbau (Osteoporose, Frakturen bis 30%)
  • Myopathie (Muskelschwäche und -beschwerden)
  • pergamentartig dünne Haut
  • Neigung zu subkutanen Hautblutungen, Fragilität der Blutgefäße
  • gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit (bis 5%)
  • Linsen- und Glaskörpertrübungen an den Augen (bis 3%, augenärztliche Kontrollen erforderlich!)
  • metabolische Komplikationen wie Hyperglykämie (4-fach erhöht)
  • erhöhte Entzündungsbereitschaft, z. B. an der Haut (12)Clin Cosmet Investig Dermatol. 2021 Sep 24;14:1337-1341. DOI: 10.2147/CCID.S332201. PMID: … Continue reading
  • Induktion einer Nebenniereninsuffizienz (sehr geringes Risiko) (13)Thorax. 2006 May;61(5):405-8. DOI: 10.1136/thx.2005.052456. Epub 2006 Mar 3. PMID: 16517576; … Continue reading

Einige dieser Nebenwirkungen und Komplikationen treten nur bei einem beschränkten Prozentsatz auf. Patienten, die eine besondere Gefahr für spezielle Komplikationen haben, können nicht vorhergesehen werden, ebenso wenig solche, die wegen Resistenz nicht genügend auf Kortikoide ansprechen. Sie können daher nicht ohne weiteres vor der Therapie ausgefiltert werden.

In einer Auswertung verschiedener Studien wurden folgende unerwünschten Effekte bei einer Langzeiteinnahme von Glukokortikosteroiden am häufigsten genannt: (14)Clin Ther. 2017 Nov;39(11):2216-2229. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.09.011. Epub 2017 Oct 19. … Continue reading

  • Hypertonie (Prävalenz > 30 %);
  • Knochenbruch (21 % – 30 %);
  • Katarakt (1%-3%);
  • Übelkeit, Erbrechen und andere Magen-Darm-Erkrankungen (1%-5%);
  • Stoffwechselprobleme, wie Gewichtszunahme, Hyperglykämie und Typ-2-Diabetes mit einem 4-fach höheren Risiko gegenüber Kontrollenpopulationen.

Selbst eine milde Überfunktion von Kortisol, oft verursacht durch ein “Inzidentalom” (zufällig entdeckte kleine Raumforderung ohne besondere klinische Symptomatik) in der Nebenniere, kann auf Dauer  zu klinischen Konsequenzen führen; angeführt werden Knochenbrüchigkeit, arterielle Hypertonie, subklinische Atherosklerose, kardiovaskuläres Remodellierung, Dyslipidämie, Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels, viszerale Adipositas, Infektionen, Muskelschäden, Stimmungsstörungen und Gerinnungsneigung, die ansonsten nicht ausreichend erklärbar sind. (15)Int J Mol Sci. 2022 Jan 8;23(2):673. DOI: 10.3390/ijms23020673

Vorsorge und Aufklärung über Komplikationen

Es ist eine gute Anamnese zu erheben, in der beispielsweise nach Magenkomplikationen, Risikofaktoren für eine Osteopenie, psychischen Sonderreaktionen und nach evtl. vorangegangenen Kortison-Therapien gefragt wird. Die Patienten sind über die möglichen Nebenwirkungen aufzuklären; sie müssen sich bei Auffälligkeiten sofort beim Arzt melden. Vorsorglich ist vor oder zu Beginn einer geplanten lang dauernden Therapie eine augenärztliche Kontrolle durchzuführen. Bei höheren Kortikoid-Dosen sollte ein Magenschutz durchgeführt werden (wahrscheinlich nicht bei jedem Patienten nötig und im Einzelfall zu entscheiden). Schwarzer Stuhlgang (Teerstuhl) deutet auf eine Magenblutung und damit auf ein Kortisonulkus hin (Abklärung durch Endoskopie). Der Mund muss regelmäßig auf Soor untersucht werden. Bei lang dauernder Therapie mit Glukokortikoiden muss bei bestimmten Patienten eine Osteoporoseprophylaxe erwogen werden (z. B. Vitamin D + Kalzium). In jedem Fall muss immer über eine therapeutische Alternative nachgedacht werden (z. B. Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid zur Kortisoneinsparung).

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Verweise

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