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Zöliakie

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Das Wichtigste verständlich

Endoskopisches Bild einer Coeliakie: Fehlende Zotten, durchscheinende Schleimhaut.

Die Zöliakie (Coeliakie, einheimische Sprue, engl.: celiac disease) ist eine chronische Dünndarmerkrankung, die zu Mangelernährung bis hin zu ausgeprägter Unterernährung führt. Sie wird auch als glutensensitive Enteropathie bezeichnet. Es handelt sich um eine Autoimmunkrankheit. Wahrscheinlich wird die Diagnose zu selten und häufig zu spät erkannt. Eine ungeklärte Eisenmangelanämie ist die häufigste Erstmanifestation und sollte bei ihrer Diagnostik die Zöliakie einbeziehen, und zwar in jedem Lebensalter.

→ Eisenmangelanämie
Ursächlich ist ein fehlerhafter Angriff des Immunsystems auf die eigenen Zellen der Dünndarmschleimhaut. Die Fehlreaktion wird durch das in verschiedenen Getreiden (wie Weizen und Dinkel) enthaltene Klebereiweiß Gliadin ausgelöst.

Folgen sind folgende:

  • eine Abnahme der Fähigkeiten
    • zur Bildung von Verdauungsenzymen sowie
    • zur Resorption verdauter Nahrungsbestandteile durch die Darmschleimhaut
  • daraus resultierend

Bei Kindern führt ein Eiweißmangel zu einer Wachstumsverzögerung und in fortgeschrittenem Stadium zu Ödemen.

Assoziation mit anderen Autoimmunkrankheiten: Die Zoeliakie (Sprue) ist relativ häufig (bis zu 1/3) (1)Gastroenterology. 1999 Aug; 117(2):297-303 mit anderen Autoimmunkrankheiten assoziiert, so mit einem kindlichen Diabetes (Diabetes mellitus Typ 1), autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, seltener mit anderen, wie einem Lupus erythematodes oder einer autoimmunen Leberentzündung (Autoimmunhepatitis).

Die Diagnostik wird heute meist schon sehr frühzeitig durchgeführt. Anlässe sind häufig

Die Diagnosesicherung erfolgt durch

  • eine Spiegelung des Dünndarms (Gastroduodenoskopie) mit Entnahme eine Gewebeprobe (Biopsie) aus der Dünndarmschleimhaut mit Nachweis einer Zottenatrophie und durch
  • Untersuchung des Bluts auf Antikörper (Nachweis von IgA- und IgG-Antikörpern gegen Gliadin bzw. Antiendomysiumantikörper und Gewebstransglutaminase).

Die Behandlung besteht in einer systematischen Vermeidung von Gliadin in der Nahrung und der Substitution aller mangelnden Nahrungsbestandteile inklusive der Vitamine und Spurenelemente (Diätberatung). Zöliakie-Patienten sollten regelmäßig auf bösartige Erkrankungen untersucht werden, die bei ihnen etwas gehäuft vorkommen.

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Epidemiologie

Die Zoeliakie (Sprue) hat in der westlichen Welt eine Prävalenz von 1 – 2 %.

Früher wurde die Sprue als Krankheit von Jugendlichen und jungen Erwachsenen angesehen. Heute wird sie auch in höherem Alter diagnostiziert. In einer Majo-Klinik-Publikation wurde festgestellt, dass Neudiagnosen in etwa 1/3 der Fälle Menschen über 65 Jahre betrifft. (2)Gastroenterol Clin North Am. 2009 Sep;38(3):433-46

Bei Kindern wird eine Zunahme der Prävalenz beobachtet. In einer italienischen Studie betrug sie bei Kindern von 5 – 11 Jahren 1,58 %, währen sie im Zeitraum von 1993–1995 um 0,88 % gelegen hatte. (3)Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;18(3):596-603

In einer norwegischen Studie (HUNT) wurden bei einer Bevölkerungsuntersuchung 2 % seropositiv, wovon 77 % bioptisch gesichert wurden. (4)BMJ Open. 2024 Jan 9;14(1):e077131. doi: 10.1136/bmjopen-2023-077131.

Die Inzidenz ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus deutlich erhöht, so dass geraten wird, bei Kindern mit neu entdecktem Diabetes mellitus (autoimmuner Diabetes Typ 1) auch nach einer Zöliakie zu fahnden. (5)Arch Dis Child. 2002 Dec;87(6):495-8. DOI: 10.1136/adc.87.6.495. PMID: 12456547; PMCID: PMC1755832. Umgekehrt wird mancher Typ-1-Diabetes bei Kindern im Rahmen eines Screenings auf eine Zöliakie gefunden. (6)Lancet Child Adolesc Health. 2018 Feb;2(2):133-143. DOI: 10.1016/S2352-4642(17)30172-4. Epub 2017 … Continue reading

Entstehung

Schädigung der Darmschleimhaut: Die Zoeliakie ist gekennzeichnet durch eine Immunschädigung der Schleimhaut des Dünndarms; sie wird leaky (durchlässiger für Stoffe und Keime) und entsteht eine “Zottenatrophie”. Beteiligt an der Schleimhautschädigung ist zentral eine bakerielle Fehlbesiedlung  (Dysbiose). (7)Horm Res Paediatr. 2019;92(5):285-292. DOI: 10.1159/000503142. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31593953.

  • Die Immunschädigung beruht auf einer autoimmunologisch bedingten Apoptose von Enterozyten des Dünndarms, die stärker ausgeprägt ist als der Grad der Neubildung (Proliferation). Damit überwiegt der Abbau, und es kommt zur Abflachung oder zum vollständigen Abbau der Zotten (Zottenatrophie, Mukosatransformation).
  • Die Bakterienflora (Mikrobiom) bei Zöliakie-Patienten ist gegenüber nicht Erkrankten verändert, und zwar sowohl im Darm als auch im Speichel. Die veränderte Zusammensetzung ist offenbar einerseits Folge der Erkrankung, andererseits wohl auch ein Faktor, der den Schweregrad der Symptomatik und die Progredienz bestimmt (siehe hier).

Assoziation mit Autoimmunkrankheiten: Wie bei vielen Autoimmunkrankheiten ist die Zöliakie häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert, so beispielsweise mit der Autoimmunhepatitis, der PBC und dem Typ-1-Diabetes.

  • Beim Typ-1-Diabetes kommt die Zoeliakie mit einer Prävalenz von 4.4-11.1% versus 0.5% zur Bevölkerung vor. Beim ihm findet sich eine 10 – 20-fach höhere Prävalenz der Zoeliakie als in der Allgemeinbevölkerung (4.4-11.1% versus 0.5%).  (8)Ital J Pediatr. 2012 Mar 26;38:10. DOI: 10.1186/1824-7288-38-10. PMID: 22449104; PMCID: PMC3348012.  Die HLA-Antigene DQ2 und DQ8 stellen ein deutlich erhöhtes Risiko dar nicht nur für die Coeliakie sondern auch für den Typ-1-Diabetes. Gemeinsam sind auch Enterovirus-Infektionen, eine Dysbiose mit Vorherrschen von Bacteroides Spec. (9)Cureus. 2021 Jul 29;13(7):e16721. DOI: 10.7759/cureus.16721. PMID: 34513356; PMCID: PMC8405172. sowie ein genetischer Polymorphismus von TLR5, CD14 und HLA-DQ (10)J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Sep;47(3):283-7. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31816de885. PMID: … Continue reading

Autoimmunmechanismus: Glutenproteine ​​werden im menschlichen Darm enzymatisch in Glutenpeptide gespalten. Diese gelangen in die Schleimhaut des Dünndarms, wo sie durch ein Enzym, die Transglutaminase 2 (TG2 oder tTG2) verändert werden. Dies erhöht ihre Bindung an besondere Rezeptoren (HLA-DQ2.5- und HLA-DQ8.1-Proteine) auf der Oberfläche von APCs (antigen-presentig cells), wo sie von Immunzellen (CD4+ T-Zellen) erkannt werden. Diese wiederum lösen Entzündungsreaktionen in der Schleimhaut des Dünndarms aus. (11)Molecules. 2023 Dec 26;29(1):138. doi: 10.3390/molecules29010138 (12)Proc Natl Acad Sci 2003; 100: 12390-12395

Genetische Analyse

Es wurde eine Assoziation der Zöliakie mit Chromosom 19p13.1 gefunden (unbekanntes Genprodukt). (13)Gastroenterology 2003; 125: 1032-1041 Eine genomweite Analyse ergab eine Assoziation mit Chromosom 3p26, wo auch Interleukinrezeptorgene lokalisiert sind. (14)Genes Immun. 2008 Jan;9(1):81-6 Auch weitere Genorte werden mit der Bereitschaft zur Zöliakie assoziiert. (15)PLoS One. 2012;7(5):e36926. doi: 10.1371/journal.pone.0036926 Zentrale Bedeutung scheinen Genorte zu haben, die mit dem TNF-alpha-System (TNF-alpha und sein Rezeptor) zu tun haben. Bestimmte Haplotypen sind signifikant assoziiert und vermögen zum Risiko einer Zöliakie beizutragen. (16)PLoS One. 2015 Apr 27;10(4):e0123244. DOI: 10.1371/journal.pone.0123244. PMID: 25915602; PMCID: … Continue reading

Symptome und Befunde

Die Symptomatik der Zöliakie kann anfangs der eines Reizdarmsyndroms ähneln, so dass bei dieser Kondition die Suche nach einer Zöliakie sinnvoll ist. (17)Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 231-235 Laut einer statistischen Zusammenstellung ist die Prävalenz der Zöliakie unter Patienten mit Reizdarmsyndrom etwa 4-fach gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. (18)Arch Intern Med. 2009 Apr 13;169(7):651-8

Meist sind Sprue-Patienten mager. Je früher die Krankheit diagnostiziert wird, desto häufiger findet man heute auch Patienten mit einer Sprue, die auch noch übergewichtig sein können. (19)J Gastrointestin Liver Dis. 2012 Mar;21(1):11-5 Die Diagnose kommt dann meist durch eine sonst ungeklärte Eisenmangelanämie ins Blickfeld.

Häufig findet sich ein okkulter intestinaler Blutverlust und eine unzureichende Eisenresorption mit Ausbildung einer Eisenmangelanämie. Sie gilt als Frühsymptom und sollte in jedem Lebensalter an eine Zöliakie denken lassen.

Patienten mit Zöliakie haben ein erhöhtes Risiko für andere immunologische Krankheiten:

Patienten mit diesen Erkrankungen können auch eine Zöliakie haben, woran bei der Diagnostik gedacht werden sollte.

Bei Zöliakie-Patienten finden sich ebenfalls statistisch gehäuft ein primärer Mangel an Immunglobulin A (IgA-Mangel) und maligne Erkrankungen, wie ein Adenokarzinom des Dünndarms, ein Ösophaguskarzinom oder ein Morbus Hodgkin. (20)Am J Med 2003; 115: 191-195

Diagnostik

Eine ungeklärte Eisenmangelanämie sollte Anlass für die Diagnostik einer Coeliakie sein. (21)United European Gastroenterol J. 2019 Jun;7(5):583-613. DOI: 10.1177/2050640619844125

Eine therapierefraktäre Diarrhö sollte Anlass für eine Zöliakie-Diagnostik und eine Untersuchung auf Vitamine und Spurenelemente im Blut (als Zeichen einer Malabsorption) sein.

Die Diagnosestellung der Zöliakie erfolgt oft erst viele Jahre (im Mittel 5) nach Auftreten der ersten Symptome. Das Leitsymptom Anämie führt selten, die Diarrhö häufig zur richtigen Diagnose.

Alle Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten auf eine Zöliakie hin untersucht werden. (22)Autoimmun Rev. 2018 Dec;17(12):1169-1175. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.05.013. Epub 2018 Oct 12. … Continue reading

Endoskopie: Alle Patienten mit unklarer Eisenmangelanämie sollten eine tiefe Dünndarmbiopsie erhalten und auf Antiendomysium-Antikörper oder Antikörper gegen Gewebstransglutaminase getestet werden.

Klassifikation (modifiziert nach Marsh-Oberhuber): (23)J. Clin. Pathol. 2005;58:573–574

Typ Intraepitheliale Lymphozyten
pro 100 Enterozyten		 Krypten Villi Villi endoskopisch
bei Nahsicht
0 <30 Normal Normal
1 >30 Normal Normal
2 >30 Hyperplasie Normal
3a >30 Hyperplasie Leichte Atrophie Abgeflacht
3b >30 Hyperplasie Starke Atrophie Stark abgeflacht
bis nicht erkennbar
3c >30 Hyperplasie völlige Atrophie Nicht erkennbar

Eine CD-Diagnose ist nach dem Marsh-Oberhuber-Klassifizierungssystem tiefen Dünndarmbiopsien vorbehalten, die erhöhte IELs (intraepithelial lymphocytes), Kryptenhyperplasie und Zottenatrophie zeigen. (24)Nutrients. 2021 Nov 9;13(11):3993 Erhöhte IELs können nach glutenfreier Ernährung weiterhin nachweisbar sein, was eine Restaktivität selbst bei normal aussehender Schleimhaut annehmen lässt (25)Front. Immunol. 2020;11:1374. doi: 10.3389/fimmu.2020.01374.

HLA-Bestimmung: Die Bestimmung von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 ist bei der Coeliakie positiv, was zur Abgrenzung von der kollagenen Sprue verwendet werden kann. (26)BMJ Open Gastroenterol. 2016 Jun 27;3(1):e000099. doi: 10.1136/bmjgast-2016-000099. (27)Nutrients. 2018 Jun 25;10(7):814. doi: 10.3390/nu10070814. PMID: 29941778; PMCID: PMC6073228. In einer Studie an Verwandten von Zöliakie-Patienten fand man einige, die bei fehlender Klinik und negativen Antikörpern bereits eine Zottenatrophie im Dünndarm aufwiesen. Alle waren HLA DQ2 positiv. (28)Acta Paediatr 2003; 92: 1149-1152

Indikationen zur Diagnostik:

Diagnosestellung:

  • Die Dünndarmbiopsie im Rahmen einer ÖGD mit Histologie der Dünndarmmukosa ist der Goldstandard. Dabei sind mehrere Biopsien an verschiedenen Stellen zu entnehmen, da die Schleimhautmanifestation insbesondere in Anfangsstadien flickenartig verteilt sein kann (29)Zawahir S, Safta A, Fasano A. Pediatric celiac disease. Curr Opin Pediatr. 2009 Jul 13.
  • Nachweis von Antiendomysium-Antikörpern (EMA; Vorhersagewert von fast 100 %, aber neg. Vorhersagewert nur 96 %) und von Antigliadin-Antikörpern (AGl-AK, häufiger positiv als Antiendomysium-AK (EMA oder AEm-AK)). Eine Untersuchung berichtet von 8% EMA-negativen Sprue-Patienten. (30)Scand J Gastroenterol. 2009 Jul 10:1-8
  • Bestimmung der IgA-Antitransglutaminase. Bei Screening-Untersuchungen sind AGl-AK in 5,7% der Bevölkerung positiv, AEM-AK in 1,2 % und beide zusammen in 0,4 %. Das bedeutet, dass die Sprue in der latenten Form (noch ohne Symptome und Dünndarmveränderungen) häufiger als erwartet ist. Der IgA-Antitransglutaminasetiter kann durch einen ELISA-Test bestimmt werden (pos. Vorhersagewert 98 %, neg. Vorhersagewert 95 %).
  • Nachweis von Markern: HLA DR3/DQ2 (insbesondere DQA1*0501-DQB1*0201; in 85–95%), HLA DR4/DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302; in 5–15%)

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Therapie und Prophylaxe

Stillen mit Muttermilch senkt das Risiko einer Zöliakie für Kinder (siehe hier).

Glutenfreie Kost: Da die Krankheit durch das im Gluten (Kleber) des Getreides enthaltene Gliadin ausgelöst und unterhalten wird, ist eine konsequent glutenfreie Diät unabdingbar (31)Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 May;11(3):329-33 (32)Nutrients. 2021 Nov 9;13(11):3993. DOI: 10.3390/nu13113993.

Glutenfrei sind beispielsweise

  • Mais, Reis, Hirse, Buchweizen, Kartoffeln, Milch, Eier, Fleisch, Nüsse, Hülsenfrüchte. Gerste (kann mit Gluten kontaminiert sein und sollte daher im Zweifel gemieden werden). Milchprodukte können geringe Mengen an Gluten enthalten. Auf Lebensmittelverpackungen sollte “glutenfrei” vermerkt sein. (Siehe auch hier.)

Wirksamkeit: Unter glutenfreier Kost kommt es in vielen Fällen zur Erholung der Dünndarmschleimhaut und der Knochendichte. Allerdings kann die histologische Besserung einer klinischen Besserung hinterherhinken. (33)Gastrointest Endosc 2003; 57: 187-191 Zur Therapie- und Verlaufskontrolle kann der Xylose-H2-Atemtest dienen. Bei 17 % von Patienten einer Studie, die suffizient behandelt wurden, persistierte die Diarrhö; Ursachen waren mikroskopische Kolitis, Pankreasinsuffizienz, Sphinkterdysfunktion sowie Disaccharidasemangel. Unter glutenfreier Diät kann sich eine koexistente Psoriasis deutlich bessern (34)Digestion 2003; 68: 9-12.

Behandlung der Diarrhö: Ein besonderes Problem können persistierende Durchfälle sein. Sie können u. a. durch eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms zustande kommen, wie sie bei einer Coeliakie vorkommen kann.

Zur Therapie gehört essentiell ein (anfangs parenteraler) Ausgleich eines Mangels an Vitaminen und Spurenelementen, insbesondere von Eisen (zur Behandlung der Anämie) und von Kalzium (zur Behandlung der Osteopenie).

Aufbau des Knochens: Die Behandlung der einheimischen Sprue in der Kindheit durch streng glutenfreie Kost resultiert in einer praktisch vollständigen Normalisierung der Knochendichte; im Erwachsenenalter wird eine Normalisierung kaum noch erreicht (35)Nutr Rev. 2009 Oct;67(10):599-606.

Vermeidung von Übergewicht: Sprue-Patienten können unter Gluten-freier Diät rasch übergewichtig werden (36)Aliment Pharmacol Ther. 2012 Mar;35(6):723-9, was durch diätetische Beratung vermieden werden sollte.

Therapierefraktäre Sprue

Wenn es unter glutenfreier Kost nicht zu einer Besserung der klinischen Symptome kommt, muss die Diagnose überprüft werden, ggf. auch mit einer neuerlichen Biopsie. Bestätigt sich die Diagnose, kann verborgenes Gluten die Ursache sein. Die trotz Berücksichtigung verborgenen Glutens in der Diät therapierefraktäre Sprue ist selten und bedarf einer weiterführenden Diagnostik. Es werden 2 Typen unterschieden:

  • Der Typ 1 (ohne Nachweis Lymphom-assoziierter Eigenschaften, frühes intestinales T-Zelllymphom, ETZL) profitiert u. U. von einer Immunsuppression,
  • der Typ 2 (mit Nachweis Lymphom-assoziierter Eigenschaften) profitiert dagegen wahrscheinlich nicht von einer Immunsupression. Bei einer refraktären Sprue ist an eine Fruktoseintoleranz als seltene Ursache zu denken (37)Bharadia L, Shivpuri D. Indian J Gastroenterol. 2012 Mar 30. .

Die Differenzierung und Therapieeinleitung sollte in einem Zentrum erfolgen. Es kann bei diesen Patienten notwendig werden, eine ständige parenterale Ernährung über ein Port-System einzuleiten.

Weitere Differenzialdiagnosen

  • Eine “kollagene Sprue” kann  eine Differenzialdiagnose bei fehlendem Ansprechen der Behandlung darstellen.
  • Die Koexistenz der Coeliakie mit einer Nahrungsmittelallergie (mit oder ohne erhöhte IgE-Werte) ist als Differenzialdiagnose zu bedenken (38)Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(15):2606-2621. doi: 10.1080/10408398.2019.1651689 (39)A Systematic Review. Nutrients. 2023 Feb 16;15(4):995. DOI: 10.3390/nu15040995.

Prognose

Die Gluten-sensitive Coeliakie kann durch glutenfreie Kost symptomatisch “geheilt” werden. Allerdings sind die Zottenabflachungen oft noch monate- bis jahrelang nachweisbar. Eine Heilung von der Empfindlichkeit gegenüber Gliadin ist nicht das Behandlungsziel.

Perspektive

Möglicherweise können Manipulationen am Gluten-Genom von Weizen zu einer Verträglichkeit für Sprue-Patienten führen. Wie eine Arbeit nachweist, resultiert die Entfernung des Alpha-Gliadin-Lokus in einer signifikanten Abnahme der T-Zell-Stimulierbarkeit, jedoch auch in einer Abnahme der physikalischen Gluten-Eigenschaften, die beim Backen erwünscht sind (40)BMC Plant Biol. 2009 Apr 7;9:41.

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Verweise

Patienteninfos

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