Inhaltsverzeichnis
Das Wichtigste verständlich
| Cholangiokarzinom bedeutet Krebs der Gallenwege. Es wird auch als Gallenwegskarzinom, cholangioläres Karzinom oder cholangiozelluläres Karzinom (CCC, gelegentlich auch CCA) bezeichnet. Je nach Lokalisation werden verschiedene Typen unterschieden: eCCC (extrahepatisch), dCCC (distal), pCCC (perihilär), iCCC (intrahepatisch). Sie haben unterschiedliche Konsequenzen für die Therapie.
Typen: Das Cholangiokarzinom (Krebs der Gallenwege) beinhaltet verschiedene Typen, die sich durch ihre Lokalisation unterscheiden: das intrahepatische (in der Leber gelegene), perihiläre (an der Leberpforte gelegene) und distale extrahepatische (im Gallenausführgang gelegene) Gallengangskarzinom. Diagnostik: Die Krankheit bleibt lange Zeit klinisch stumm, weshalb die Diagnose oft so spät gestellt wird, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist. Erste Symptome können gelbe Augen (Sklerenikterus), dunkler Urin, heller werdender Stuhl und ggf. Unwohlsein im mittleren und rechten Oberbauch sein. Die Diagnose wird durch bildgebende Verfahren (Sonographie, CT, MRCP) und durch eine Gewebeprobe (Histologie) gestellt. Die Bildgebung unterschätzt die tatsächliche Ausbreitung häufig. Behandlung:
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Typen, Entstehung
Typen nach Lokalisation
Unterschieden werdenverschiedene Typen des Cholangiokarzinoms:
- das intrahepatische Cholangiokarzinom,
- das extrahepatische Cholangiokarzinom, das Gallenblasenkarzinom und
- das ampulläre Karzinom (an der Einmündung des Gallengangs in den Zwölffingerdarm).
- Karzinom in der Leberpforte: Eine Sonderform des extrahepatischen Cholangiokarzinoms ist der Klatskin-Tumor (Definition: cholangioläres Karzinom in der Leberpforte, extrahepatisches Cholangiokarzinom, siehe dort). (7)Dtsch Med Wochenschr. 2009 May;134(19):985-8 (8)Übersicht: Z Gastroenterol. 2008 Jan;46(1):58-68
Entstehung
- Entstehung aus Gallengangszellen: Das Cholangiokarzinom entsteht durch maligne Transformation der biliären Epithelien und ist histologisch meist ein Adenokarzinom.
- Entstehung aus in der Leber liegenden Vorläuferzellen: Es kann auch aus gemeinsamen Vorläuferzellen von Hepatozyten (Leberzellen) und Cholangiozyten (Gallengangsepithelien) entstehen und liegt dann intrahepatisch (intrahepatisches Cholangiokarzinom). Dieser Typ ist häufig mit einer Leberzirrhose assoziiert.
Häufigkeit
Intrahepatische periphere Cholangiokarzinome stellen 5 – 10 % der primären malignen Lebertumoren dar. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Das Durchschnittsalter liegt bei 55 Jahren. Bei 20 % besteht gleichzeitig eine Leberzirrhose, bei 60 % eine Cholelithiasis.
Prädisposition
Verschiedene Prädispositionen für die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms sind bekannt (9)Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Apr;14(4):363-7:
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- Gallensteine (Cholelithiasis), speziell Hepatolithiasis,
- Caroli-Syndrom,
- Leberparasiten (insbesondere Clonorchis sinensis),
- Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC),
- Dauerausscheider von Salmonella typhimurium (möglicherweise),
- Chronische Hepatitis B und chronische Hepatitis C. (10)BMC Cancer. 2012 Jul 16;12:289. doi: 10.1186/1471-2407-12-289
Exogen-toxische Ursachen sind nicht bekannt.
Pathologie
Makroskopisch ist das Cholangiokarzinom der intrahepatischen Gallenwege ein weißlich markiger Tumor. Histologisch handelt es sich um einen muzinbildendes Adenokarzinom. Der Differenzierungsgrad reicht von hoch über mäßig bis zu gering differenziert (Grad 1 bis Grad 3).
Symptomatik
Das intrahepatische Cholangiokarzinom ist lange Zeit klinisch stumm. Eine lokale Einengung und ein kompletter Verschluss kleinerer intrahepatischer Gallengangsäste durch den Tumor kann zu einer lokalen Cholangitis führen, die zu unbestimmtem Druckgefühl im rechten und mittleren Oberbauch beitragen kann. Aber erst bei der Obstruktion größerer Gallengänge beginnt meist eine Gelbsucht (Ikterus), die beunruhigt und zu einer Diagnostik führt. Im fortgeschrittenen Stadium macht sich das Cholangiokarzinom durch eine obstruktive Cholestase mit Ikterus, Juckreiz, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Inappetenz und Gewichtsverlust bis hin zur Tumorkachexie bemerkbar.
Diagnostik
Sonographie
Die Sonographie ist meist die erste bildgebende Diagnostik. Sie zeigt den Tumor, die gestauten proximalen und die nicht gestauten distalen Gallenwege. Beim intrahepatischen Cholangiokarzinom kann der Tumor überall im Lebergewebe gefunden werden. Meist veranlasst er eine langwierige und erfolglose Primärtumorsuche, bis schließlich eine (z. B. Sonographie-gestützte) Punktion des Leberherdes und die histologische Untersuchung des Punktionszylinders die Diagnose ergibt.
Eine Lokalisation des Leberherds in der Leberpforte lässt an einen Klatskin-Tumor denken. Die Gallenblase ist dabei unauffällig und bei Galleabflusstörung meist nur sehr gering gefüllt.
CT
Die Computertomographie (CT) hat einen ähnlichen Aussagewert und ergänzt die Sonographie.
MRT / MRCP
Die Magnetresonanztomographie (MRT) vermag zusammen mit der MR-Cholangiographie (MRCP) wichtige präoperative Informationen (Lokalisation, Stenosierung, Infiltration, Gefäßbeteiligung) zu geben. Zwischen den Befunden bildgebender Verfahren und dem operativen Befund bestehen manchmal Diskrepanzen, die auf einer mikroskopischen Ausbreitung des Tumors (entlang der Mukosa und in den Perineuralscheiden) beruht. Eine solche Ausbreitung kann makroskopisch und in der Bildgebung nicht erkennbar sein. (11)Manfredi R et al. Semin Liver Dis 2004; 24: 155-164
ERC
Die ERC (endoskopische retrograde Cholangiographie) ist die beste Methode, wenn es darum geht, ein Hindernis im Gallenwegsystem zu erkennen und zu lokalisieren und in diesem Fall auch gleich eine Galleableitung zu etablieren. Wenn es nur darum geht, eine Diagnostik und nicht auch gleich eine Therapie durchzuführen, reicht eine MRCP, die das invasive Risiko nicht trägt. Eine ERC ermöglicht dagegen nicht nur eine Darstellung der Tumorobstruktion, sondern meist auch die Gewinnung einer Gewebeprobe und / oder einer Galleprobe (z. B. für eine bakteriologische Untersuchung). Und sie kann in geeigneten Fällen zur Einlage eines Stents an der Tumorverengung vorbei zum Zweck einer Galledrainage genutzt werden.
Cholangioskopie
Die Cholangioskopie ist eine Methode zur direkten Besichtigung der größeren Gallengänge mit Hilfe eines dünnen Endoskops. Wenn der Gallengangstumor durch das Endoskop erreichbar ist, kann eine gezielte Biopsie für eine histologische Untersuchung entnommen werden.
Gewebeprobe (Punktion)
Die Entnahme einer Gewebeprobe sollte nur bei geplanter palliativer Therapie entnommen werden. Eine routinemäßige Entnahme einer Gewebeprobe vor einer kurativ geplanten Operation wird wegen möglicher Zellverschleppung möglichst vermieden!
→ Zur Leberpunktion siehe hier.
Laborwerte
Da das Gallenwegskarzinom i.d.R. durch Ikterus und entfärbten Stuhl auffällt, sind meist die Cholestaseparameter (Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) erhöht. Sie sinken nach Drainage der gestauten Gallenwege.
Bei einer sekundär entstandenen Cholangitis sind die Entzündungsparameter und die Leukozytenzahl im Blut erhöht.
Als Verlaufsparameter der Krebsausbreitung kann in den meisten Fällen der Tumormarker CA 19-9 dienen.
Differenzialdiagnosen
Differenzialdiagnosen des intrahepatischen Cholangiokarzinoms
Das intrahepatische Cholangiokarzinom wird histologisch diagnostiziert und von anderen Leberherden abgegrenzt.
- Hepatozelluläres Karzinom (HCC). In Zweifelsfällen kann eine Cytokeratinfärbung den Tumor vom hepatozellulären Karzinom differenzieren.
- FNH (bei Frauen)
- Leberadenom
- Metastasen von intestinalen Adenokarzinomen. Eine positive Färbung mit Anticytokeratin 20 spricht gegen ein Gallengangskarzinom und eher für eine Metastase.
Differentialdiagnosen des extrahepatischen Cholangiokarzinoms
Der Klatskin-Tumor der Leberpforte kann zu folgenden differenzialdiagnostischen Überlegungen führen:
- Gallenblasenkarzinom mit Einbruch in die Leberpforte,
- zentraler Tumor anderer Genese (HCC, Lebermetastase, Echinokokkuszyste),
- Striktur bei primärer sklerosierender Cholangitis).
→ Zum Klatskin-Tumor siehe hier.
Therapie
Interventionelle Therapie
Eine Operation kann bei günstiger Größe und Lage des Karzinoms in Frage kommen. Die Erfolgsrate ist jedoch gering. In einer Zusammenstellung wurden das mediane Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben mit 1,66 bzw. 0,79 Jahren angegeben. (12)World J Hepatol. 2020 Sep 27;12(9):641-660. doi: 10.4254/wjh.v12.i9.641. PMID: 33033570; PMCID: … Continue reading Eine andere Zusammenstellung berichtet von einem 5-Jahresüberleben nach R0-Resektion (also nach kurativer Operation ohne erkennbaren Resttumor) von 20%-42%. (13)World J Gastroenterol. 2020 Jul 7;26(25):3542-3561. DOI: 10.3748/wjg.v26.i25.3542
Gallenwegsdrainage: Eine endoskopische Intervention (ERCP) ist bei zentraler Einengung der Gallenwege dann indiziert, wenn eine Drainage der gestauten Gallenwege durch Stenteinlage angestrebt wird. Eine Drainage kann auch perkutan transhepatisch erfolgen (PTD, perkutane transhepatische Drainage). Sie kann bei inoperablen Fällen eine Verbesserung der Symptomatik (Ikterus, Juckreiz, Verdauungsstörungen) bewirken.
Gallenwegsdrainage vor geplanter Leberteilresektion: Eine biliäre Drainage mit Einführung eines Katheters oder Stents führt zu einer deutlichen Abnahme der Genauigkeit der Ausbreitungsdiagnostik, so dass sie bei geplanter Teilresektion erst nach Abschluss des Stagings erfolgen sollte, und auch nur dann, wenn zweizeitig behandelt werden soll. (14)World J Surg. 2018;42:3676–3684. DOI: 10.1007/s00268-018-4654-2 Die chirurgischen Verfahren erfordern die Resektion eines großen Teils auch des gesunden Leberparenchyms (Sicherheitsabstand), so dass oft zunächst eine Vergrößerung der verbleibenden Restleber zur Vermeidung einer postoperativen Leberinsuffizienz erforderlich werden kann. In diesen Fällen ist eine Gallenwegsdrainage eine sinnvolle Zwischenmaßnahme. Ansonsten wird ein einzeitiges Vorgehen vorgezogen und auf eine präoperative Drainage verzichtet. (15)World J Gastroenterol. 2020 Jul 7;26(25):3542-3561. DOI: 10.3748/wjg.v26.i25.3542
Chemotherapie und Strahlentherapie
Das intrahepatische Cholangiokarzinom spricht schlecht auf Chemotherapie an. Regime, die ein Ansprechen erwarten lassen, beinhalten 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Adriamycin und cis-Platin. Häufig wird die Kombination Gemcitabin plus Cisplatin (GC) angewendet. (16)Ann. Oncol. 2016;27:v28–v37. doi: 10.1093/annonc/mdw324
Die Regime werden häufig im Rahmen einer multimodalen Therapie zusammen mit einer Strahlentherapie angewandt. In einer Studie wurde eine Remissionsrate von 33,3 % berichtet; die Patienten, die ansprachen, hatten ein mittleres Überleben von 15,2 Monaten (17)Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 May;13(5):687-95.
Durch Bestrahlung oder Chemotherapieregime (FAM, EMFL) ist bisher keine entscheidende Lebensverlängerung erzielt worden. Eine Sondersituation besteht beim Klatskin-Tumor. In Einzelfällen kann Gemcitabin bzw. eine Gemcitabin-basierte Chemotherapie zur Lebensverlängerung beitragen. (18)World J Gastroenterol. 2008 Nov 28;14(44):6876-80 (19)Expert Opin Pharmacother. 2005 Feb;6(2):211-23 Dabei kann mit einer Ansprechrate bis zu 30% und ein mittleres Überleben von ca. 15 Monaten gerechnet werden.
Hochenergetische Strahlen können von außen mit Hilfe von “CyberKnife (TM)” stereotaktisch sehr gezielt appliziert werden. In einer Studie an 34 Patienten mit intrahepatischen und hilären Chonangiokarzinomen lag die mittlere progressionfreie Zeit unter dieser Therapie bei 10 Monaten und die mittlere Überlebenszeit bei 17 Monaten (20)J Cancer. 2015 Aug 1;6(11):1099-104.
Eine Gegenüberstellung einer Radiochemotherapie (RCT) und einer reinen Chemotherapie an einer großen Fallzahl (n=2842) ergab einen leichten Vorteil für die RCT (Überlebenszeit 13,6 vs. 10,5 Monate). (21)J Gastrointest Oncol. 2018 Jun;9(3):527-535. doi: 10.21037/jgo.2018.01.15.
Immuntherapie: Wird eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) gefunden, so kann der PD-1-Hemmer Pembrolizumab (ein Apoptosehemmer) laut Einzelbeobachtungen die Lebenszeit deutlich verlängern, auch wenn eine Chemotherapie zuvor erfolglos war. (Eine MSI zeigt eine defekte DNA-Reparaturfunktion im Zellkern an; es sammeln sich fehlerhafte Kopien.) Vor einer Therapie mit diesem Hemmer des programmierten Zelltods wäre entsprechend die Testung auf Mikrosatelliteninstabilität zu empfehlen. (22)JGH Open. 2021 May 21;5(6):712-716. DOI: 10.1002/jgh3.12576. PMID: 34124390; PMCID: PMC8171157. (23)Clin J Gastroenterol. 2021 Jun 3. DOI: 10.1007/s12328-021-01458-8. Epub ahead of print. PMID: … Continue reading Dazu siehe auch hier.
Eine real-world-Studie mit einem PD-1-Hemmer (verwendet wurden Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Camrelizumab, Sintilimab oder Tislelizumab) an chinesischen Patienten mit fortgeschrittenem iCCC erbrachte eine mittlere Gesamtüberlebenszeit und progressionsfreie Überlebenszeit von 19,3 Monaten und 11,6 Monaten. (24)Ann Med. 2022 Dec;54(1):803-811. DOI: 10.1080/07853890.2022.2048416.
FGFR-Hemmer: Pemigatinib (ein selektiver oraler Inhibitor von FGFR1, 2 und 3) erbrachte bei fortgeschrittenem CCC ein mittleres progressionsfreies Überleben von 6,9 Monaten und ein Gesamtüberleben von 21 Monaten. (25)Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1 Der Pan-FGFR-Hemmer ist auch bei anderen Tumoren wirksam, insbesondere bei Nachweis von FGFR-Fusionen oder -Umlagerungen oder FGFR-Mutationen. (26)Ann Oncol. 2022 May;33(5):522-533. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.02.001. Erklärung: FGFR (fibroblast growth factor receptor) ist eine Familie von 4 Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase, die bei der Embryogenese und Organogenese eine biologische Rolle spielen. Bei geschätzt 15–20 % der Fälle von intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) finden sich FGFR2-Veränderungen. (27)Cancer Discov. 2021;11:326–339. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0766
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Verweise
- Gallengangskarzinom
- Lebermetastasen
- Hepatozelluläres Karzinom
- Klatskin-Tumor
- Immuntherapie von Krebs
Literatur