Autoimmunkrankheiten / Diabetes mellitus

Typ-1-Diabetes

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Der Typ-1-Diabetes (T1D) ist die jugendliche Form der Zuckerkrankheit Diabetes mellitus. Es handelt sich um eine Stoffwechselkrankheit, die durch einen Insulinmangel von Beginn an gekennzeichnet und daher von vorneherein insulinpflichtig ist. Ursache ist eine Autoimmunkrankheit, bei das Immunsystem des Körpers die eigenen Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse (ß-Zellen) angreift. Im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes sind die Betroffenen nicht übergewichtig, sondern in der Regel schlank. Die erste Manifestation ist oft ein ketoazidotisches Koma mit den Vorboten einer Polydipsie (erhöhte Trinkmenge) und einer Polyurie (vermehrtes Wasserlassen).

Siehe auch:

Häufigkeit

Der Diabetes Typ 1 betrifft etwa 5 % der Diabetespatienten. Seine  Häufigkeit hat in den letzten Jahrzehnten um 3 – 4 % zugenommen, wofür Umweltfaktoren verantwortlich gemacht werden. ((Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):226-238. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30412-7. Epub 2020 Jan 27. PMID: 31999944; PMCID: PMC7332108.))

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Entstehung

Die Krankheit beruht auf einem komplexen Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei eine genetische Bereitschaft (Empfänglichkeit, Prädisposition) und zusätzlich auslösende Faktoren zusammenkommen müssen. So lässt sich eine Konkordanz bei eineiigen Zwillingen von nur 50 % erklären ((BMJ. 1995 Oct 7; 311(7010):913-7)).

Genetische Voraussetzungen

Eine genetische Veranlagung zur Entwicklung eines T1D wurde schon lange als gesichert angenommen. Die Tatsache, dass etwa 5 % der Typ-I-Diabetiker gleichzeitig eine Sprue haben und auch eine Hashimoto-Thyreoiditis gehäuft vorkommt (beides Autoimmunkrankheiten), spricht für eine autoimmunologische Reaktionsbereitschaft. Folgende Gene wurden in Assoziationsstudien identifiziert: PTPN22, IFIH1, SH2B3, CD226, TYK2, FUT2, SIRPG, CTLA4, CTSH und UBASH3A. ((Immunol Cell Biol. 2021 May;99(5):496-508. doi: 10.1111/imcb.12438. Epub 2021 Feb 24. PMID: 33483996; PMCID: PMC8119379.)) Inzwischen wurden über 60 Genloci gefunden, die mit dem Typ-1-Diabetes assoziiert sind. ((Curr Diab Rep. 2019 Nov 4;19(11):116. DOI: 10.1007/s11892-019-1235-1 . PMID: 31686270.))

Autoimmunreaktionen, Destruktion der Beta-Zellen

Im Zentrum der Pathogenese (Entstehung) wird seit langem eine Autoimmunreaktion gegen die Insulin bildenden ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) angesehen. Hierbei spielt das Darm-assoziierte Immunsystem (GALT) und die in ihm produzierten regulatorischen T-Zellen eine Rolle. Dieser Lymphozytentyp verhindert normalerweise eine überschießende Immunreaktion in Richtung Autoimmunität. Wenn sie durch die Wirkung entzündlicher (proinflammatorischer) Mediatoren (Zytokine) in ihrer Funktion defekt werden, können sie eine Autoimmunreaktion zulassen. ((Front Immunol. 2021 Jun 3;12:653560. DOI: 10.3389/fimmu.2021.653560. PMID: 34149694; PMCID: PMC8209467.)) Dann können vor allem Antikörper gegen 3 Autoantigene gebildet werden: Insulin, Glutamatdecarboxylase und Thyrisinphosphatase IA-2. Wenn Antikörper im Alter von 2 – 3 Jahren bereits nachweisbar sind, haben einen hohen Vorhersagewert bezüglich eines später auftretenden Typ-I-Diabetes. Damit wird ein Screening als sinnvoll erachtet ((Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Aug 12;15:1411686. doi: 10.3389/fendo.2024.1411686))

Wahrscheinlich ist eine Reihe von Faktoren in der Lage, bei einer autoimmunen Prädisposition die Erkrankung auszulösen. Neben diabetogenen Viren werden vor allem Milch und Milchprodukte sowie glykierte Proteine in prozessierten Nahrungsmitteln diskutiert:

Auslöser

Zur Auslösung eines Typ-1-Diabetes werden verschiedene Umweltfaktoren verantwortlich gemacht.

Diabetogene Viren: Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Virusinfektionen zu den wichtigsten Auslösern zählen, insbesondere Enteroviren ((BMJ. 2011 Feb 3; 342():d35)) inkl. Coxsackie-Viren, besonders Coxsackie B4 ((Rev Med Virol. 2015 Jan;25(1):19-32. doi: 10.1002/rmv.1815. Epub 2014 Nov 27. PMID: 25430610.)), und auch SARS-Cov-2 ((N Engl J Med. 2020 Aug 20; 383(8):789-790)) Auch eine intrauterine Rötelninfektion führt in bis zu 20% zum Diabetes. ((Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2019 Mar;24(1):68-70. doi: 10.6065/apem.2019.24.1.68. Epub 2019 Mar 31. PMID: 30943684; PMCID: PMC6449622.))

Kuhmilch-Hypothese zur Erklärung des erhöhten Risikos von Kindern mit nur kurzer Stillzeit für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 1: Bovines Serumalbumin hat möglicherweise große Ähnlichkeit mit Inselzellproteinen. ((Nutr Diabetes. 2017 May 15;7(5):e274. doi: 10.1038/nutd.2017.16. PMID: 28504710; PMCID: PMC5518798.)) Durch frühe Kuhmilch-Ernährung von Säuglingen kann möglicherweise eine autoimmune Destruktion von Inselzellen ausgelöst werden. Umgekehrt senkt Stillen mit Muttermilch das Risiko eines autoimmunen Diabetes (siehe hier). ((Am J Clin Nutr. 2011 Dec; 94(6 Suppl):1821S-1823S.))

Glykierte Proteine der Nahrung: Glykierte Proteine und Polypeptide können im Körper entstehen, indem sich reduzierende Zucker nichtenzymatisch mit freien Aminosäuregruppen verbinden (Beispiel HbA1C). Solche Proteine können mit anderen so reagieren, dass sie ihre Funktion verändern. Eine Hypothese besagt, dass solche Gebilde einen oxidativen Stress für die Zellen darstellen und entzündliche Stoffwechselwege anstoßen können. Solche Produkte finden sich auch in heutigen Nahrungsmitteln. Eine hohe Aufnahme solcher Produkte mit der Nahrung führte bei Versuchstieren zu einer ausgeprägten Insulitis (Entzündung der Pankreasinseln), eine geringe dagegen zu einer geringen und einem deutlich höheren Überleben. ((Diabetes. 2003 Jun;52(6):1441-8. DOI: 10.2337/diabetes.52.6.1441. PMID: 12765955.)) ((Nutr Metab (Lond). 2018 Oct 10;15:72. doi: 10.1186/s12986-018-0306-7. PMID: 30337945; PMCID: PMC6180645.))

→ Grundlagen zum Diabetes mellitus siehe hier.

Auswirkungen auf den Stoffwechsel

Durch den Insulinmangel in den Zellen kommt es zu folgenden Stoffwechelstörungen: Fettabbau (Lipolyse), Proteinabbau zugunsten einer Zuckerneubildung aus Aminosäuren: Glukoneogenese und Ketogenese.

  • Überschießende Lipolyse (Abbau von gespeichertem Fett) durch Insulinmangel in den Zellen des Fettgewebes, damit Neigung zur Ketonkörperbildung und zur Azidose. Ziel ist ein Ersatz der mangelnden Energiequelle Glukose. Das übermäßig anfallende Acetyl-CoA kann nicht genügend im Zitratzyklus abgebaut werden; Folge ist die Bildung von Aceton, Acetoacetat und ß-Hydroxybutyrat.
  • Ketoazidose: Diese “Ketonkörper” lassen sich bei gesteigerter Lipolyse im Urin nachweisen. Es kann sich eine diabetische Ketoazidose entwickeln, wenn wegen des intrazellulären Glukosemangels im Gehirn eine Bewusstlosigkeit eintritt ein ketoazidotisches Coma diabeticum. Die Patienten wirken ausgetrocknet (exsikkiert), ihr Atem riecht wegen der Ketonkörper fruchtig. Jugendliche mit einem Typ-1-Diabetes haben mehrheitlich solch ein Koma oder Präkoma erlebt. In der Vorphase haben sie durch die hohe Glukoseausscheidung mit dem Urin (Glukosurie), bei der sie ihr Lösungswasser aus dem Blut mitnehmen, eine Polyurie und besonderen Durst.
  • Erhöhung der Glukoseneubildung (Glukoneogenese) in Leber und Nieren aus Aminosäuren: der Insulinmangel bewirkt, dass im Muskel Protein vermehrt zu Aminosäuren abgebaut werden; diese gelangen ins Blut und werden unter erhöhtem Glukagonspiegel in der Leber zu Glukose umgewandelt. Wegen des relativen Insulinmangels sind Menschen mit einem Typ-1-Diabetes meist eher schlank. In Phasen häufiger Unterzuckerungen wirkt sich der Stoffwechsel katabol (abbauend) aus.
  • Frühzeitige Arteriosklerose: Bei einem schlecht eingestellten Typ-1-Diabetes entwickeln sich frühzeitig arteriosklerotische Folgeschäden und Komplikationen. Zwar werden die Komplikationen meist erst im Erwachsenenstadium erkennbar, entwickeln sich jedoch bereits in jüngeren Jahren. Dazu gehören auch eine diabetische Nephropathie und kardiale Komplikationen, ähnlich denen beim Typ-2-Diabetes (siehe hier). ((Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Oct;6(10):809-820. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30035-4. Epub 2018 Feb 20. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr 10;: PMID: 29475800; PMCID: PMC6102087.))

Therapie des Typ-1-Diabetes

Meist wird die Stoffwechselkrankheit bei Kindern und Jugendlichen erst durch ein ketoazdotisches Koma diagnostiziert. Im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes ist der Patient mit einem frisch entdeckten Diabetes Typ 1 von vorneherein insulinpflichtig.

Die Behandlung eines T1D bei Kindern und Jugendlichen ist besonders herausfordernd, da ihre Compliance gefördert und über die Pubertät hinüber gewährleistet werden muss. Während der Loslösungsphasen der Kinder aus dem Elternhaus entstehen die meisten Stoffwechselentgleisungen. Eine psychosoziale Begleitung ist oft erforderlich, in die die Familie und ggf. auch Freunde einbezogen werden sollten. ((Curr Diabetes Rev. 2015;11(4):239-50. DOI: 10.2174/1573399811666150421114957. PMID: 25901502; PMCID: PMC4526384.)) Eine gute Stoffwechselseinstellung sollte eine normale Lebenserwartung gewährleisten und nicht mit dem Begriff “Krankheit” belegt werden. Die Betroffenen sollten wissen, dass eine unzureichende Einstellung diabetische Komplikationen und Folgekrankheiten fördert, ähnlich wie beim Typ-2-Diabetes.

Die Basis der Therapie des Typ-1-Diabetes ist – neben einem gesunden Lebensstil – die Insulin-Substitution. Heute erfolgt sie durch Insulinpumpen. Die Insulintherapie hat jedoch einen wesentlichen Nachteil: von außen zugeführtes Insulin gelangt nicht, wie das in der Bauchspeicheldrüse produzierte Insulin,  in die Leber und kann daher den Zuckerhaushalt in ihr nicht regulieren. Es führt damit nur zu einer instabilen Zuckerkontrolle im Blut. ((Diabetes. 2014 May;63(5):1445-7. DOI: 10.2337/db14-0056. PMID: 24757194.))

Closed-Loop-System: Da kleine Kinder noch nicht selbst auf Veränderungen des Blutzuckers (BZ) reagieren können, liegen Hoffnungen auf einem „Closed-Loop-System“. Dabei werden Messergebnisse eines Sensors an einen externen Regler gesendet, der automatisch Korrekturbefehle an einen Insulininjektor sendet. In einer Studie an 74 Kindern im Alter von 1-7 Jahren wurde festgestellt, dass solch ein System im Vergleich mit einem offenen sensorunterstützten System Vorteile hat. Die Phasen einer Normoglykämie (normaler BZ) waren im Mittel 8,7% länger, und diejenigen einer Hyperglykämie (zu hohe BZ-Werte) um 8,5% kürzer. Unterzuckerungen (Hypoglykämien) traten nicht signifikant häufiger auf. ((N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):209-219. DOI: 10.1056/NEJMoa2111673. PMID: 35045227.))

→ Zur Insulintherapie siehe hier.

Künstliches Pankreas: Die Tendenz geht zum künstlichen Pankreas mit “closed-loop-control”, bei der ein Blutzuckersensor mit einer Insulinpumpe in einem lernenden Regelkreis miteinander verbunden ist. ((N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1707-1717. doi: 10.1056/NEJMoa1907863. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31618560; PMCID: PMC7076915.)) ((N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):836-845. doi: 10.1056/NEJMoa2004736. PMID: 32846062.))

Perspektiven

Zell-basierte Therapie: Einige Zell-basierte Therapieansätze (z. B. Inselzell-Transplantation) werden inzwischen in Studien geprüft. Sie kommen für späte Stadien infrage, in denen die ß-Zellfunktion ausgefallen ist, und haben gezeigt, dass ein Verbesserung der Stoffwechsellage möglich ist ((Endocr Dev. 2016;31:146-62. doi: 10.1159/000439412.)) ((Med Sci Monit. 2023 Aug 1;29:e941918. doi: 10.12659/MSM.941918)) ((((Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021 Jun;26(2):86-91. DOI: 10.6065/apem.2142012.006. )).

Es wird außerdem nach Alternativen für frühe Stadien gesucht.

Unterdrückung der Immunreaktion: Zwei Publikationen zeigen, dass sich die Insulinbildung länger aufrecht erhalten lässt, wenn man das Immunsystem an entscheidenden Stellen hemmt. In einem Fall gelang dies durch Teplizumab, einen Antikörper gegen CD3 (ein Oberflächenprotein, das an der Aktivierung sowohl der zytotoxischen T-Zellen als auch der T-Helferzellen beteiligt ist). ((N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2151-2161. doi: 10.1056/NEJMoa2308743)), im anderen Fall durch den JAK-Hemmer Baricitinib, der die überschießende Immunreaktion reguliert. Die mittlere tägliche Insulindosis nach 48 Wochen betrug in der Baricitinib-Gruppe 0,41 U pro Kilogramm Körpergewicht und Tag und in der Placebogruppe 0,52 U pro Kilogramm und Tag. ((N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2140-2150. DOI: 10.1056/NEJMoa2306691)) Die Behandlungen wurden jeweils relativ gut vertragen. In einzelnen Fällen trat ein beherrschbares Cytokin-Release-Syndrom auf.

Mesenchymale Stammzelltransplantation: Die autoimmunologische ß-Zellzerstörung kann durch eine Änderung der Reaktivität des Immunsystems unterbrochen werden. Die Transplantation mesenchymaler Stammzellen (MSCs) wird als eine aussichtsreiche Option betrachtet. Wirksam ist dabei eine tiefgreifende Immunmodulation mit dem Effekt auf eine Regeneration und Migration in geschädigtem Gewebe. MSCs haben im Vergleich zu anderen Zell-basierten Therapien (pluripotenten oder embryonalen Stammzellen) ein überlegenes Sicherheitsprofil und ein vernachlässigbares Tumorrisiko. Zudem weisen sie keine Immunogenität aufgrund des Fehlens des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse II auf. In einer Studie wurde gezeigt, dass sie sich zu Insulin-bildenden Zellen umwandeln können und den Zuckerstoffwechsel günstig beeinflussen. Eine frühe Transplantation von MSCs verbesserte die Serum-Spiegel von HbA1c und C-Peptid deutlich. Zudem verlagerten sich die proinflammatorischen auf entzündungshemmende Zytokine. ((Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):264. doi: 10.1186/s13287-022-02941-w)) Mehrere Studien bestätigen den positiven Effekt. Größere, hochwertige Studien werden erwartet. ((Cell Tissue Bank. 2024 Jun;25(2):663-676. doi: 10.1007/s10561-024-10128-1))

Gentherapie: Eine Forschungsrichtung betrifft die Gentherapie des Typ-1-Diabetes, die im Tiermodell bereits erfolgversprechend gezeigt werden konnte. ((Cells. 2020 Oct 2;9(10):2227. doi: 10.3390/cells9102227. PMID: 33023100; PMCID: PMC7600325.)) ((Biomed Pharmacother. 2018 Dec;108:1188-1200. doi: 10.1016/j.biopha.2018.09.138. Epub 2018 Oct 2. PMID: 30372820.))

Impfung: Unter der Vorstellung, dass Viren (insbesondere Enteroviren, wie Coxsackieviren, und Sars-CoV-2) eine autoimmune Reaktion gegen ß-Zellen des Pankreas und damit einen Typ-1-Diabetes auslösen können, sind Ideen entstanden, Impfstoffe gegen solche diabetogenen Viren zu entwickeln. ((Rev Med Virol. 2015 Jan;25(1):19-32. DOI: 10.1002/rmv.1815. Epub 2014 Nov 27. PMID: 25430610.)) ((Expert Rev Vaccines. 2018 Dec;17(12):1071-1083. DOI: 10.1080/14760584.2018.1548281. Epub 2018 Nov 29. PMID: 30449209.))

→ Zur Diabetes-Therapie siehe hier.
→ Zur Insulin-Therapie siehe hier.

Verweise

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