Autoimmunkrankheit

Das Wichtigste verständlich

Eine Autoimmunkrankheit ist durch selbstzerstörerischen Angriff des Immunsystems auf körpereigene Bestandteile und Strukturen (Zellen, Gewebe, Organe) definiert. Die normale Toleranz des Immunsystems gegenüber eigenen Molekülen, Zellbestandteilen und organischen Strukturen ist in der Weise gestört, dass Krankheiten entstehen. Wenn der Immunangriff andauert, verlaufen Autoimmunkrankheiten chronisch. (1)J Intern Med. 2015 Oct;278(4):369-95. DOI: 10.1111/joim.12395 Entstehung: Das Immunsystem erkennt eigene Körperbestandteile fälschlicherweise als fremd und abwehrt sie ab. Unter gesunden Verhältnissen besteht ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen der Bereitschaft, Fremdes abzuwehren, und der Toleranz Eigenem gegenüber. Daran sind die Aktivitäten bestimmter Gene beteiligt. Wenn nur eine geringe Veränderung in ihrer Aktivität eintritt, kommt das Gleichgewicht aus dem Lot. Dies wirkt sich ganz besonders bei bestimmten Immunzellen aus, den regulatorischen T-Zellen. Entweder reagiert das Immunsystem zu schwach, was die Infektionsbereitschaft erhöht, oder zu früh und zu stark, was zu einem Selbstangriff führen kann. Auslöser eines Ungleichgewichts im Immunsystem können Allergene der Umwelt, Infektionskrankheiten und in sehr seltenen Fällen bestimmte Bestandteil von Impfstoffen sein. Auch die Ernährung spielt eine Rolle. Denn eine ungesunde Ernährung ändert die Zusammensetzung der Darmkeime, und die wiederum beeinflusst das Immunsystem. Das Darmmikrobiom hat sich als ein zentraler Mitspieler im Immunsystem des Menschen herausgestellt. Klassische Autoimmunkrankheiten sind beispielsweise der Morbus Basedow (mit Überfunktion der Schilddrüse), die rheumatoide Arthritis, der Lupus erythematodes (mit Beteiligung vieler Organsysteme) und die Colitis ulcerosa (eine Darmkrankheit). Es gibt aber sehr viel mehr (siehe unten). Verlauf: Der Beginn einer Autoimmunkrankheit liegt oft in der Kindheit und der Jugendzeit; aber auch in späteren Jahren kann ein Autoimmunmechanismus starten. Manchmal lässt sich ein Zusammenhang mit einem auslösenden Ereignis (z. B. einer Infektion) erkennen. In der Regel verläuft ein autoimmuner Selbstangriff chronisch. Die Behandlung beruht auf der Idee einer Dämpfung der überreagierenden Immunantwort. Dafür gibt es Medikamente für verschiedene Angriffspunkte (Checkpoints), die je nach Autoimmunkrankheit unterschiedlich effektiv sind. Eine Unterdrückung der Immunantwort bedeutet häufig jedoch, dass dadurch leicht eine Abwehrschwäche entsteht und eine etwas erhöhte Infektionsbereitschaft in Kauf genommen werden muss. Solche Behandlungen sind daher überwachungsbedürftig. Die neuen Therapiemöglichkeiten können viel Lebensqualität wiederherstellen. Zu den einzelnen Erkrankungen siehe unten. → Das Immunsystem: Basics

Entstehung

Das Immunsystem lernt normalerweise, sehr effizient “eigen” von “fremd” zu unterscheiden. Wenn die Immunreaktion jedoch fehlgeleitet ist und sich gegen den eigenen Körper richtet, entstehen Krankheiten. Sie nehmen in der Regel einen chronischen Verlauf und sind schwer behandelbar. Die Auslösung und Entstehung ist multifaktoriell. Entscheidende Rollen spielen dabei die Migration, Adhäsion und Aktivierung von Lymphozyten und Immunzellen. Für die Pathogenese (Krankheitsentstehung) spielen IgG-Antikörper, die nachweislich gegen Bestandteile des eigenen Körpers gerichtet sind, eine zentrale Rolle.

Die Bereitschaft zu Fehlreaktionen im Immunsystem ist in der prä- und direkt postnatalen Phase besonders hoch. Stillen mit Muttermilch stärkt das sich entwickelnde Immunsystem des Kindes und senkt das Risiko einer Autoimmunkrankheit (z. B. einer Sprue)

→ Zu Stillen mit Muttermilch siehe hier.

Die zentrale Störung des Immunsystems, die zum teilweisen Verlust der Differenzierung von “eigen” und “fremd” führt, liegt im System der Lymphozyten, die zu den Leukozyten (weißen Blutkörperchen) gehören. Bestimmte verantwortliche Zelltypen dieser Gruppe reifen im Thymus und heißen daher T-Zellen.

Bedeutung der IgG

Für die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist generell Immunglobulin G (IgG) als zentraler pathogenetischer Faktor identifiziert worden. IgG4 gilt aufgrund seiner besonderen Struktur als nicht entzündungsfördernd und toleranzinduzierend. Sein Verhältnis zu Immunglobulin E (IgE/IgG4-Verhältnis) spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung von allergischen Krankheiten. Bei der rheumatoiden Arthritis wurden erhöhte IgG4-Spiegel festgestellt. Beim Lupus erythematodes (SLE) wurden erhöhte Titer an antinukleären IgG4-Antikörpern festgestellt, ebenso bei anderen Autoimmunkrankheiten. (2) Front Immunol. 2022 Jan 25;12:787422. doi: 10.3389/fimmu.2021.787422

Bei der Regulierung von IgG-Antikörpern spielt der MHC-Klasse-I zugehörige Rezeptor FcRn eine Schlüsselrolle. Er sorgt für eine lange Lebensspanne der IgG-Immunglobuline. Bei Autoimmunkrankheiten, die über IgG-Antikörper ausgelöst und unterhalten werden, kann eine Reduktion ihrer Aktivität bzw. ihrer Konzentration einen günstigen Effekt auf den Verlauf haben. (3)Trends Pharmacol Sci. 2018 Oct;39(10):892-904. DOI: 10.1016/j.tips.2018.07.007 FcRn-Rezeptoren gibt es in besonderer Menge in der Leber an Kupfferzellen und an Endothelzellen. Die Leber spielt wegen der in ihr stattfindenen Antikörper-Clearance eine zentrale Rolle im Immunsystem und beeinfluss die Effektivität einer Therapie mit Antikörpern, z. B. bei der Immuntherapie von Autoimmunkrankheiten und von Krebs. (4)Front Physiol. 2022 Jan 14;12:753833. doi: 10.3389/fphys.2021.753833

Regulatorische T-Zellen

Ein Teil der T-Zellen (spezielle Lymphozyten) trägt CD4-Oberflächenmoleküle (CD4-Zellen). Als sog. Helferzellen kommt ihnen die Aufgabe zu, fremde Angriffe abzuwehren. Diese Zellen findet man bei den Autoimmunkrankheiten an der Zerstörung eigener Strukturen beteiligt. Unter den CD4-Zellen hält ein besonderer Typ, die sog. regulatorischen CD4-Zellen, die Neigung zum Selbstangriff in Zaum und trägt damit zur Selbsttoleranz bei. Sie besitzen zusätzlich zu CD4 den Marker CD25 auf ihrer Oberfläche und werden daher genauer als CD25+ regulatorische T-Zellen (TRegs) bezeichnet. Die Aktion dieser regulatorischen Zellen ist hypothetisch: möglicherweise wirken sie durch Unterdrückung der Teilung anderer Immunzellen oder der Bildung von Zytokinen. Die regulatorischen T-Zellen unterdrücken nicht nur autoimmune Reaktionen sondern auch die Reaktionsbereitschaft des Immunsystems gegen Mikroben. (5)Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:541-566. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041717

Impfung und Autoimmunität

Zu den seltenen Nebenwirkungen einer Impfung gehört die Auslösung einer Autoimmunreaktion. Ursachen liegen in einer besonderen Empfindlichkeit des Impflings bezüglich einzelner Impfstoffkomponenten. Angeschuldigt wird jeweils eine “molekulare Mimikry”, bei der eine signifikante Ähnlichkeit zwischen bestimmten pathogenen Elementen des Impfstoffs und spezifischen menschlichen Proteinen besteht. Sie bedingt immunologische Kreuzreaktionen, bei denen die gegen den Impfstoff entstehenden Antikörper auch in gewissem Maße gegen Körperstoffe wirken. Beispiel: Der 2009 neu entwickelte H1N1-Grippeimpfstoff hat eine sehr geringe Zunahme einer Narkolepsie (Schlafsucht) und eines Guillain-Barre-Syndroms (besondere Art einer Lähmung des Körpers) hervorgerufen. Sie konnte nur entdeckt werden durch die bis dato ungewöhnlich intensive Registrierung der Impfwirkung. Das Risiko einer solchen Nebenwirkung stand jedoch in keinem vernünftigen Verhältnis zum Nutzen. (6)Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):586-594. DOI: 10.1038/cmi.2017.151

Mechanische Irritationen

Die Immunprozesse werden durch Adhäsionsmoleküle reguliert, die an Kontaktstellen zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (ECM) und an Zell-Zell-Übergängen lokalisiert sind. Integrin ist solch ein Adhäsionsprotein, das für die Immunprozesse eine besondere Bedeutung hat. Es wird durch mechanische Scherkräfte reguliert. Integrin-vermittelten mechanischen Prozesse spielen bei der Entstehung der Autoimmunität eine bedeutende Rolle. Es wird vermutet, dass dies zu einem neuen Verständnis der Autoimmunität führt (7)Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 18;10:852878. DOI: 10.3389/fcell.2022.852878.

Ernährung und Überernährung

Zunehmende Belege weisen darauf hin, dass Überernährung zu einer erhöhten Bereitschaft führt, eine Autoimmunkrankheit zu entwickeln. Dabei spielt eine komplexe Beeinflussung des Immunsystems durch Leptin und Adiponectin eine Rolle. (8)Endocr Regul. 2009 Sep;43(4):157-68  (9)Cytokine. 2017 Oct;98:51-58. DOI: 10.1016/j.cyto.2016.10.011 Eine zentrale Rolle spielt dabei westliche Kost, die Übergewicht und metabolisches Syndrom fördert (10)Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Jan;14(1):404. DOI: 10.1007/s11882-013-0404-6.. Sie scheint über eine Beeinflussung des Darmmikrobioms Einfluss auf das Immunsystem zu nehmen. (11)Front Immunol. 2022 Nov 18;13:1004644. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1004644

Autophagie

Die Autophagie ist ein Mechanismus, der es der Zelle ermöglicht, sich selbst zu reinigen und gesund zu halten. Bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten wurde eine veränderte Autophagiefunktion festgestellt, so bei Lupus erythematodes (SLE), entzündlicher Darmerkrankung (IBD), rheumatoider Arthritis (RA) und systemischer Sklerose (SSc). Eine behinderte Entsorgung defekter Zellbestandteile führt zu einer vermehrten Bildung entzündlicher Zytokine, welche die Entstehung einer Autoimmunkrankheit fördern können. (12)Adv Exp Med Biol. 2020;1207:405-408. DOI: 10.1007/978-981-15-4272-5_28.

Genetische Prädisposition

Autoimmunkrankheiten sind multifaktoriell. So sind verschiedene genetische Prädispositionen erwartbar. Bei einer autoimmunen Gefäßentzündung, wie bei einer antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (ANCA)-assoziierten Vaskulitis (AAV), wurden Assoziationen zu dem Autophagie-assoziierten Gen-7 (ATG7) gefunden. (13)J Clin Lab Anal. 2022 Feb;36(2):e24193. DOI: 10.1002/jcla.24193.

Mikrobiome

Das Mikrobiom der Lungen beeinflusst die immunologische Reaktion im Gehirn. Dies erklärt die Assoziation zwischen Rauchen (mit Konsequenzen bzgl. des Mikrobioms) und Lungen- und Atemwegsinfektionen und der Entstehung einer multiplen Sklerose, die als T-Zell-vermittelte Autoimmunkrankheit aufgefasst wird. Von Bedeutung sind Bakterienstämme, die Lipopolysaccharide bilden. Werden sie im Tierversuch unterdrückt, führt das zu eine Verschlimmerung der Erkrankung des Gehirns. (14)Nature. 2022 Mar;603(7899):138-144. DOI: 10.1038/s41586-022-04427-4

Das Mikrobiom des Darms beeinflusst das Immunsystem entscheidend. Die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist assoziiert mir einer Veränderung der Komposition der verschiedenen Bakterienstämme.

Beispiele

Coeliakie und Diabetes

Eine höhere relative Häufigkeit der Gattung Bifidobacterium ist mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer Coeliakie (1,4-fach) und einem Typ-1-Diabetes (1,6-fach) verbunden. (15)Front Immunol. 2022 Jan 24;12:746998. DOI: 10.3389/fimmu.2021.746998

PSC und Psoriasisarthritis

Es wurde eine Assoziation von Darmmikrobiota zur primär sklerosierenden Cholangitis (16)Gut. 2022 May;71(5):899-909. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323565 und einer Psoriasisarthritis gefunden, wobei abnormale Stoffwechselsprozesse der Bakterien (bzgl. Aminosäuren, Gallensäuren, Fetten) eine Rolle spielen sollen. (17)Front Immunol. 2022 Feb 28;13:812996. DOI: 10.3389/fimmu.2022.812996.

Chronisch entzündliche Darmkrankheit

Die regulatorischen T-Zellen können möglicherweise in der Darmschleimhaut die Immunreaktion gegen symbiotische Darmbakterien unterdrücken. Fehlen sie (experimentell), dann entwickelt sich eine schwer verlaufende chronisch entzündliche Darmkrankheit. Daher wird bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) die Hypothese diskutiert, dass der Einfluss der regulatorischen T-Zellen auf die Immunaggression zu gering ist. Es wird vermutet, dass dies einen neuen Ansatz zur Therapie ergeben könnte. (18)Inflamm Bowel Dis. 2017 Oct;23(10):1682-1688. DOI: 10.1097/MIB.0000000000001272.

Chronische Helicobacter-pylori-Infektion

Helicobacter pylori besiedelt die Magenschleimhaut und wird vom Körper selbst kaum selbstständig eliminiert. Ursache könnte sein, dass das die Abwehr des Immunsystems wegen einer zu strengen Unterdrückung der Immunreaktion durch regulatorische T-Zellen nicht gut genug funktioniert. Wenn das Zusammenspiel der verschiedenen Lymphozytentypen nicht gut funktioniert, können Krankheiten entstehen (siehe Helicobacter pylori Gastritis). Ein ähnlicher Mechanismus könnte auch bei anderen chronischen Infektionen vorliegen. (19)Biomed Pharmacother. 2013 May;67(4):347-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.09.015. (20)Korean J Intern Med. 2017 Mar;32(2):309-313. DOI: 10.3904/kjim.2014.369

SARS-COV-2-Infektion

Das Coronavirus verursacht in seltenen Fällen (bei entsprechender Prädisposition) verschiedene autoimmune Phänomene. Beschrieben wurden beispielsweise: autoimmunhämolytische Anämie, immunthrombozytopenische Purpura, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Kawasaki-Krankheit und Guillain-Barré-Syndrom. In einigen Fällen ist eine Unterscheidung von einer direkten Viruswirkung schwierig. (21)J Med Virol. 2022 Jan;94(1):54-62. DOI: 10.1002/jmv.27292 Solche autoimmunen Reaktionen können zu einer Long-COVID-Erkrankung führen.

Auch eine Impfung gegen Covid-19 kann in seltenen Fällen zu Autoimmunphänomenen führen. Beschrieben wurden beispielsweise: immunthrombotische Thrombozytopenie, autoimmune Lebererkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom, IgA-Nephropathie, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes. (22)Immunology. 2022 Apr;165(4):386-401. DOI: 10.1111/imm.13443.

Diagnostik

Siehe bei den einzelnen Krankheiten. Zu den diagnostischen Kriterien gehören autoimmunologische Labormarker (siehe Autoimmunphänomene).

Behandlung

Um das Abwehrsystem in ein besseres Gleichgewicht zu bringen, werden verschiedene Medikamente eingesetzt. Bedeutung erlangt haben vor allem nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), Kortikosteroide (wie Prednisolon), Antikörper (wie Infliximab) und niedermolekulare Medikamente (DMARDs).

Für jede der unten aufgeführten Autoimmunkrankheiten werden etwas andere Empfehlungen gegeben (siehe jeweils dort).

Efgartigimod: Eine medikamentöse Hemmung von FcRn gelingt beispielsweise mit der dafür neu entwickelten Substanz Efgartigimod. Erste Ergebnisse zeigen, dass dies zu einer spezifischen und anhaltenden Senkung des Serum-IgG-Spiegels führt. (23)J Clin Invest. 2018 Oct 1;128(10):4372-4386. DOI: 10.1172/JCI97911. Für eine Reihe von autoimmunen Krankheiten konnte ein günstiger Effekt bei guter Verträglichkeit festgestellt werden. Für die Myasthenia gravis wurde es zugelassen. (24)Drugs. 2022 Feb;82(3):341-348. DOI: 10.1007/s40265-022-01678-3.

Iguratimod: Es ist ebenfalls ein neues DMARD (verwendet vorwiegend in Japan und China) und wirkt über die Beeinflussung entzündlicher Zytokine (Unterdrückung von IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α, Interferon-gamma (IFN-γ), Unterdrückung des (NF)-κB-Signalwegs) und über die Regulierung (Aktivierung, Differenzierung, Proliferation) von Immunzellen, über die Verbesserung des Knochenstoffwechsels (bei rheumatischen Erkrankungen) und die Hemmung einer Fibrosebildung. Studien zeigen eine gute Effektivität bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten, wie von rheumatoider Arthritis, interstitieller Lungenkrankheit, SLE, Sjögren-Syndrom oder Morbus Bechterew. (25)Front Immunol. 2023 Sep 21;14:1150661. doi: 10.3389/fimmu.2023.1150661 (26)Front Immunol. 2022 Jul 28;13:924730. doi: 10.3389/fimmu.2022.924730

Liste von Autoimmunkrankheiten

Beispiele:

Addison-Syndrom
Antisynthetase-Syndrom
Arteriitis temporalis Horton
Atopische Dermatitis
Autoimmuncholangitis
Autoimmungastritis
Autoimmunhämolytische Anämie
Autoimmunhepatitis
Autoimmunpankreatitis
Autoimmunthyreoiditis

• Morbus Basedow
• Hashimoto-Thyreoiditis

Verweise

• Autoimmunphänomene
• Das Immunsystem: Basics

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