Entzündung / Pathophysiologie

NF-kappaB initiiert Entzündungsreaktionen

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Allgemeines

NF-kB (NF-kappaB, nuclear factor kappa B) ist eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die an immunologischen und entzündlichen Prozessen sowie der Embryonalentwicklung beteiligt sind. Sie regulieren die Aktivität einer Vielzahl von Genen, welche das Zellüberleben, die Apoptose (antiapoptotische Wirkung (1)Acta Naturae. 2010 Jul;2(3):21-9 ) und die Krebsentstehung beeinflussen. (2)Front Immunol. 2019 Apr 9;10:705. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00705.

Aktivierung von NF-kappaB

Lipopolysaccharide: NF-κB wird durch verschiedene Faktoren stimuliert. Zu ihnen gehören solche, von denen man schon lange weiß, dass sie Entzündungen auslösen und unterhalten, wie beispielsweise Lipopolysaccharide (LPS, Endotoxine) oder reaktive Sauerstoffspezies. Auslöser dieser Art, welche die Zellen von außen erreichen, können über spezielle Rezeptoren der Plasmamembran (u. a. TLR4: toll-like receptor 4, Rezeptoren für Interleukine) als gefährlich erkannt werden. Von dort geht ein Signalweg (Adaptermolekül: MyD88) ins Zellinnere und veranlasst die Aktivierung von NF-κB. Auch reaktiver Sauerstoff (ROS), der im Inneren der Zellen entsteht oder das Innere erreicht, führt zur Aktivierung. NF-κB ist ein “redoxsensitiver” Transkriptionsfaktor. Er kontrolliert die Funktionen der Immunzellen, und zwar über zwei Wege: den kanonischen und den nicht-kanonischen NF-κB-Signalweg. Der nicht-kanonische Weg ist langsamer und länger anhaltend. (3)Front Immunol. 2019 Apr 9;10:705. doi: 10.3389/fimmu.2019.00705.  

Transskription von Entzündungsfaktoren: In ruhenden, nicht stimulierten Zellen befinden sich NF-kB-Dimere nur im Cytosol, und zwar an inaktivierende IkappaB-Proteine gebunden. Um in den Zellkern zu gelangen, müssen sie freigesetzt werden. Dies geschieht durch die Aktivierung des IkB-Kinase-Komplexes. Er phosphoryliert NF-kB-gebundene IkBs und bereitet sie damit für einen Ubichinon-abhängigen Abbau vor, bei dem NF-kB-Dimere freigesetzt werden. Die wiederum können nun in den Zellkern gelangen und die Transkription der Faktoren für eine Entzündungsreaktion in Gang bringen. Zwei nahe verwandte Proteinkinasen, IKKalpha und IKKbeta, sind an der Phosphorylierung beteiligt. Sie werden durch eine Vielzahl von Stimuli aktiviert, so beispielsweise durch Cytokine, die von bakteriellen oder viralen Infektionen ausgehen. IKKbeta reagiert auf TNF-alpha und Lipopolysaccharide (LPS, z. B. bakterielle Endotoxine) und führt zu einer raschen Aktivierung der Entzündungskaskade. IKKalpha wirkt dabei modulierend. Außer IKKalpha und IKKbeta sind weitere IKKs bekannt geworden. Die IKKs wirken alle als zentrale Schaltstellen im Abwehrsystem des Körpers. (4)Cell. 2004 Aug 6;118(3):285-96 (5)Sci STKE. 2006 Oct 17;2006(357):re13.

Therapie-Option NF-kB-Hemmer: Die IKK-Regulationswege sind für das Verständnis chronischer Entzündungen von zentraler Bedeutung. Ihre Beeinflussung kann zu neuen Therapieansätzen führen. Dies wurde beispielsweise für die Colitis im Tiermodell für die Colitis ulcerosa gezeigt. NF-kB-Hemmer (wie DHMEQ) führen zu einer signifikanten Besserung der Entzündung. Es wird vermutet, dass damit auch ein vorbeugender Effekt gegen Krebs assoziiert ist. (6)ScientificWorldJournal. 2014 Jan 30;2014:813804 Auch Baicalin, ein Flavon, das in Pflanzen der Chinesischen Medizin vorkommt, vermag Entzündungen zu mildern, indem es den TLR4/NF-kB-Signalweg hemmt. (7)Int Immunopharmacol. 2014 Sep 18;23(1):294-303 Baicalin-Mikroschwämme (mit verzögerter Medikamentenfreisetzung) zeigen an Mausmakrophagen eine deutlich verringerte Entzündungsreaktion. (8)Heliyon. 2024 Apr 4;10(7):e29151. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e29151 Für Ciprofloxacin und Levofloxacin wurde nachgewiesen, dass sie die Entzündungsreaktion der Mikroglia über den TLR4/NF-kB-Weg abschwächen. (9)J Neuroinflammation. 2019 Jul 18;16(1):148. doi: 10.1186/s12974-019-1538-9.

Auswirkungen

Alterung der Haut: Über einen NF-κB-Signalweg führt UV-Strahlung, die in der Haut die Bildung von Sauerstoffradikalen (ROS) anregt, letztlich zu einer beschleunigten Hautalterung. (10)Mech Ageing Dev. 2019 Dec;184:111160. DOI: 10.1016/j.mad.2019.111160

Autoimmunkrankheiten: NF-κB spielt als zentraler Mediator von Entzündungsreaktionen in der Immunhomöostase der angeborenen und adaptiven Immunfunktionen eine zentrale Rolle. Er trägt zur Unterdrückung von autoreaktiven T- und B-Lymphozyten sowie zur Differenzierung von CD4-positiven T-Zell-Gruppen bei und damit zur natürlichen Immuntoleranz. Mutationen von Komponenten des NF-κB-Signalwegs können die Ursache von Autoimmunerkrankungen sein. Eine dadurch bedingte unkontrollierte NF-κB-Aktivierung soll sich sowohl in Autoimmunerkrankungen als auch in einer Krebsbereitschaft auswirken. (11)Front Immunol. 2021 Aug 9;12:716469. doi: 10.3389/fimmu.2021.716469

Krebs: NF-κB spielt in der Entstehung und Ausbreitung verschiedener Tumore eine zentrale Rolle. Zu ihnen gehören das Glioblastoma multiforme (ein Hirntumor), das Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), das multiple Myelom, der Lungenkrebs, das Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs), der Prostatakrebs, der Knochenkrebs (12)Cancers (Basel). 2019 May 11;11(5):655. DOI: 10.3390/cancers11050655 und der Leberkrebs (HCC) (13)Biomed Res Int. 2021 Mar 17;2021:6697476. DOI: 10.1155/2021/6697476. Eine Aktivierung von NF-κB fördert die Resistenz von Lungentumoren gegen eine Behandlung mit EGFR-Hemmern. (14)Cell Rep. 2015 Apr 7;11(1):98-110. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.03.012 Daher wird einer Hemmung von NR-kappaB in Krebsstammzellen eine potenzielle Bedeutung als Checkpoint-Therapie zugesprochen, die auch in der Krebsbehandlung eine Rolle spielen kann. (15)Biomedicines. 2022 Jan 25;10(2):261. DOI: 10.3390/biomedicines10020261.

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Verweise

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