Cytoglobin

Leberfibrose Kollagenfasern Leberparenchym
Leberparencham mit narbigen Strängen (Leberfibrose)

Das Wichtigste

Cytoglobin (CYGB) ist ein Molekül, das in verschiedenen Zelltypen des Körpers gebildet wird und vor oxidativem Stress, d. h. vor der toxischen Wirkung von aktiviertem Sauerstoff (ROS, Sauerstoffradikale) schützt. Es bindet Sauerstoff und misst die Sauerstoffkonzentration in den Mitochondrien und leitet bei oxidativem Stress eine schützende Gegenregulation ein. Damit übt Cytoglobin zytoprotektive (zellschützende) Funktionen aus.

Narbenbildung: CYGB scheint eine überschießende Narbenbildung begrenzen zu können (antifibrotische Wirkung). Die CYGB-Aktivität steigt durch die Aktivität der Fibroblasten, wenn sich Narben zu bilden beginnen.

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Leber: Erste Erfahrungen sind mit Leberkrankheiten gesammelt worden. Bei der alkoholtoxischen Leberschädigung wirkt Cytoglobin schützend und gegen eine Narbenbildung (antifibrotisch). Dies geschieht über die Kupffer-Zellen. Selbst eine bereits eingetretene Leberfibrose kann, wie gezeigt wurde, unter gentechnisch hergestelltem (rekombinantem humanem) Cytoglobin (rhCygb) rückgängig verlaufen. Das nährt die Hoffnung, dass mit rhCygb möglicherweise eine Leberzirrhose verhindert oder gar rückläufig gemacht werden kann.

Blutgefäße: An Blutgefäßen fördert es die Regeneration der inneren Zellauskleidung (Endothelregeneration) und die Neubildung von Blutgefäßen (Gefäßaussprossungen, Gefäß-Remodeling), wovon verschiedene Organe, wie Herz und Gehirn, bei Durchblutungsstörungen profitieren. Möglicherweise ist die Entwicklung einer Arteriosklerose über CYGB beeinflussbar.

Tumore: Bei verschiedenen Tumoren ist das CYGB-Gen herunterreguiert. Bei ihnen ist durch Zufuhr von CYGB ein günstiger Effekt erwartbar. 1

→ Die Zelle: Basics

Allgemeines

CYGB wurde ursprünglich in speziellen Zellen der Leber gefunden, den hepatischen „stellate cells“ (HSC, Ito-Zellen). Es entsteht vermehrt bei Sauerstoffmangel (Hypoxie) und unter dem Einfluss toxischer Sauerstoffradikale (ROS) und wirkt einem vorzeitigen Zelltod entgegen (antiapoptische Wirkung). Entdeckt wurde das Molekül wurde 2001 von einer Japanischen Gruppe und ursprünglich als STAP (stellate cell activation-associated protein) bezeichnet, heute als Cytoglobin (CYGB). Es ist ein Mitglied der Globine, einer Molekülfamilie kompakter Proteine, zu der auch Hämoglobin, Myoglobin, Androglobin und Neuroglobin gehören. Alle binden oder transportieren Sauerstoff. CYGB wird auf Chromosom 17q25 kodiert. 2

Eigenschaften

CYGB hat eine 40-prozentige Homologie mit dem Myoglobin der Muskelzellen und bindet durch seinen Häm-Anteil Sauerstoff. Zudem weist CYGB Peroxidase-Eigenschaften auf. Mit Hilfe dieser enzymatischen Funktion macht es giftige Sauerstoffradikale (zytotoxische ROS-Moleküle wie Wasserstoffperoxid und Lipidhydroperoxide) unschädlich. 3 4 Unter hypoxischen Bedingungen vermittelt CYGB  eine Nitritreduktion und spielt so eine wichtige Rolle bei der NO-Erzeugung 5. Es bewirkt zudem in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (bei oxidativem Stress) durch die eigene NO-Dioxigenase-Aktivität einen Abbau von NO 6. Durch Abbau des oxidativen Stresses wirkt CYGB antientzündlich, antifibrotisch (gegen Narbenbildung gerichtet) 7 und antiapoptotisch (gegen Selbstauflösung der Zellen gerichtet)  8.

Einen indirekten Einblick in den Effekt von Cytoglobin erhält man durch die Untersuchungen von CYGB(-/-)-Mäusen, die CYGB nicht bilden können. In ihnen wurde eine erhöhte Reaktionsbereitschaft über Interleukin-6 (IL-6), eine beschleunigte Zellalterung und eine Reihe von organischen Veränderungen festgestellt, so eine Herzhypertrophie und eine erhöhte Bereitschaft für Tumorentwicklung in verschiedenen Organen. 9

Funktion in der Leber

Die CYGB-Bildung wird durch eine Aktivierung der HSC stark angeregt und insbesondere in vernarbten (fibrotischen) Lebern stark erhöht gefunden. 4  CYGB verhindert eine krankhafte Reaktion der Leber auf oxidativen Stress. Wenn die ROS-Entgiftung unzureichend abläuft, entwickelt sich eine mehr oder weniger ausgeprägte chronische Entzündung. Diese bewirkt wiederum eine allmähliche Vernarbung des Organs. Es kommt zur Leberfibrose und schließlich zur Leberzirrhose. Dagegen wehrt sich der Körper heftig durch folgenden Mechanismus. Zentral für die Bildung von Narbengewebe sind die Kollagenfasern, die von den in der Leber befindlichen Myofibroblasten gebildet werden. Dies Zellen produzieren außerdem verschiedene fibrogenetische Wachstumsfaktoren wie den transformierenden Wachstumsfaktor β und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor. Der Wachstumsfaktor FGF2 (fibroblast growth factor 2) fördert die Vernarbungen. Gleichzeitig bilden Fibroblasten Cytoglobin. Es wurde nachgewiesen, dass eine experimentelle Überproduktion von CYGB in bestimmten Zelltypen (humanen Trophoblasten) zu einer Verringerung der Expression von Fibronektin, Kollagen I, Kollagen III, TGF-β1 und HIF-1α führte 10. An Versuchstieren wurde festgestellt, das rekombinantes menschliches CYGB (rhCygb) vor den Folgen einer chronischen Alkoholzufuhr schützt, zu denen auch eine vermehrte Kollagenbildung gehört. An diesem Effekt beteiligt ist eine Unterdrückung der Aktivierung der Kupffer-Zellen und der Wirkung von oxidativem Stress 11. rhCygb vermag experimentell eine bereits eingetretene Fibrose und Zirrhose rückgängig zu machen. 12 13

Funktion in Gefäßwänden

CYGB wird in den Wänden von Blutgefäßen gefunden, und zwar in der glatten Muskulatur von Arterien und Venen. Es reguliert bei Verletzung oder hypoxischem Schaden die Bildung von Neointima und damit ein vaskuläres Remodeling. 14 Es vermag durch Eingriff in den Lipidstoffwechsel und das Management von oxidativem Stress nach experimentellen Befunden der Entwicklung einer Arteriosklerose vorzubeugen 15

Über eine Förderung der Angiogenese Im Hypoxie-/Ischämie-Modell neonataler Ratten konnte nachgewiesen werden, dass CYGB positiver Beeinflussung der Gefäßneubildung (Agiogenese) auch Gehirn-schützend (neuroprotektiv) wirkt. 16

Funktion im Herzen

Defekte Herzmuskelareale werden durch kardiale Progenitorzellen (human cardiac stem/progenitor cells, hCPCs) regeneriert. In diesen Zellen wird Cytoglobin (CYGB) gebildet, das als Überlebensfaktor angesehen wird, wenn oxidativer Stress das Herz schädigt. Es fördert die Bildung von NO (Stickstoffmonoxid) unter Sauerstoffmangel (durch Nitritreduktion durch die „Nitric oxide synthase“, iNOS). NO hat in Blutgefäßen eine erweiternde und damit durchblutungsfördernde Wirkung. NO fördert in einer Verstärkerschleife die Bildung von CYGB. Mit der resultierenden Überexpression verbunden ist eine Hochregulation sowohl von antiapoptotischen (Zelltod verhindernden) und antioxidativen Mechanismen 6. NO wird in Gegenwart von molekularem Sauerstoff (bei oxidativem Stress) zudem durch die Vermittlung von CYGB (durch die eigene NO-Dioxigenase-Aktivität) vermehrt dioxigeniert und damit aus dem Verkehr gezogen (Scavenger-Funktion). Es wird angenommen, dass die Erhöhung von CYGB ein lohnendes therapeutisches Ziel bei der ischämischen Herzkrankheit ist 6.

Funktion in der Muskulatur

In der Muskluatur wird CYGB in Reaktion auf oxidativen Stress hochreguliert. Eine Überexpression senkt den Spiegel an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), während eine Depletion (Verarmung) einen ROS-Anstieg sowie eine erhöhte Apoptose (programmierter Zelltod) und eine verminderte Muskelregeneration bewirkt. 17

Funktion an der Haut

Die Zellen der Haut (Epidermis) sind ständig mit Sauerstoff konfrontiert und haben ein wirksames antioxidatives System entwickelt. An seiner Aufrechterhaltung ist der Transkriptionsfaktor p63 beteiligt. Er aktiviert das CAGB-Gen zur Bildung von Cytoglobin, das wiederum die Keratinozyten (Hautzellen) vor oxidativem Stress und der dadurch vermehrten Apoptose schützt 18.

Funktion an den Nieren

Experimentelle Befunde zeigen, dass Cytoglobin in den Nieren vor Akkumulation von Kollagen 1 und IV schützt und damit antifibrotisch (gegen Narbenbildung) wirkt. Die Wirkung beruht offenbar auf seiner antioxidativen Wirkung. 19

CYGB in Tumoren

CYGB wird in vielen Tumoren erniedrigt gefunden, was einer Hypermethylierung der DNA zugeschrieben wird. Beispiele sind das Ösophaguskarzinom 20, Kopf-Hals-Tumore 21 und das nicht kleinzellige Lungenkarzinom 22. Es wird daher angenommen, dass das CYGB-Gen als ein Tumorsuppressorgen fungiert 23. Im Ovarialkarzinom dagegen ist CYGB hochreguliert 24. In Melanomazellen konnte nachgewiesen werden, dass eine experimentelle Überexpression von Cytoglobin mit einer erhöhten DNA-Reparatur assoziiert war 25.

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Verweise

Weiteres

  1. Redox Biol. 2018 Jul 24;19:1-10. doi: 10.1016/j.redox.2018.07.019.[↩]
  2. Mol Biol Evol. 2002 Apr;19(4):416-21.[↩]
  3. Cell Mol Life Sci. 2011 Dec;68(23):3869-83. doi: 10.1007/s00018-011-0764-9[↩]
  4. J Biol Chem. 2001 Jul 6;276(27):25318-23.[↩][↩]
  5. J Biol Chem. 2012 Oct 19;287(43):36623-33. doi: 10.1074/jbc.M112.342378.[↩]
  6. Sci Rep. 2017 Sep 7;7(1):10754. doi: 10.1038/s41598-017-11342-6.[↩][↩][↩]
  7. Curr Gene Ther. 2008 Aug;8(4):287-94.[↩]
  8. Biochem Soc Trans. 2023 Oct 31;51(5):1907-1919. doi: 10.1042/BST20230081[↩]
  9. Sci Rep. 2016 May 5;6:24990. doi: 10.1038/srep24990.[↩]
  10. Biol Res. 2019 Apr 16;52(1):23. doi: 10.1186/s40659-019-0229-4[↩]
  11. Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.[↩]
  12. Sci Rep. 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508.[↩]
  13. Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.[↩]
  14. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Oct;37(10):1944-1955. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309410.[↩]
  15. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2018 Mar;23(2):162-173. doi: 10.1177/1074248417724870.[↩]
  16. J Biol Chem. 2013 May 31;288(22):15988-6003. doi: 10.1074/jbc.M112.428789.[↩]
  17. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 7;111(1):E129-38. doi: 10.1073/pnas.1314962111.[↩]
  18. Oncogene. 2016 Mar 24;35(12):1493-503. doi: 10.1038/onc.2015.222.[↩]
  19. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1120-33. doi: 10.1152/ajprenal.00145.2010. [↩]
  20. Hum Mol Genet. 2006 Apr 15;15(8):1271-7.[↩]
  21. Br J Cancer. 2009 Jul 7;101(1):139-44. doi: 10.1038/sj.bjc.6605121.[↩]
  22. Hum Mol Genet. 2006 Jul 1;15(13):2038-44.[↩]
  23. Cancer Res. 2008 Sep 15;68(18):7448-56. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0565.[↩]
  24. Tumour Biol. 2014 Jul;35(7):6933-9. doi: 10.1007/s13277-014-1941-x.[↩]
  25. Sci Rep. 2024 Aug 6;14(1):18175. doi: 10.1038/s41598-024-69224-7[↩]