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TNF-alpha-Blocker

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Das Wichtigste verständlich

TNF-alpha-Blocker (TNF-alpha-Hemmer) unterdrücken die Wirkung des Tumornekrosefaktors alpha und werden als Medikamente gegen chronisch entzündliche und autoimmune Krankheiten verwendet. TNF-alpha (Tumornekrosefaktor alpha, TNF-α) ist ein Entzündungsvermittler, der bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündlichen Krankheiten verstärkt gebildet wird (siehe hier). 

TNF-alpha-Hemmer sind beispielsweise Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, Etanercept und Ozoralizumab. (1)Int J Mol Sci. 2021 Mar 8;22(5):2719. DOI: 10.3390/ijms22052719 Sie kommen als therapeutische Maßnahme meist erst in Betracht, wenn andere und herkömmliche Behandlungsmethoden nicht ausreichend wirken.

TNF-alpha-Blockern werden i. A. gut vertragen. Es steigt jedoch das Infektionsrisiko und das Risiko der Reaktivierung verborgener Infektionen.

Wirkprinzip

TNF (Tumornekrosefaktor)

TNF-alpha ist ein proinflammatorisches (Entzündungen förderndes) Cytokin, das bei Autoimmunkrankheiten von Entzündungszellen, insbesondere von Makrophagen,  vermehrt gebildet wird. Es wird durch das TNFA-Gen auf Chromosom 6 kodiert. Seine biologische Aktivität startet durch Bindung an die Rezeptoren TNFR-1 und TNFR-2. Dadurch wird der NF-κB-Signalweg gestartet, der zur Produktion weiterer entzündungsfördernder Zytokine führt.

  • TNFR-1, der sich überall findet, fördert Entzündungen und Autoimmunkrankheiten (über den NF-κB-Signalweg) und kann auch Apoptose auslösen. (2) J Clin Med. 2020 Oct 12;9(10):3267. DOI: 10.3390/jcm9103267.
  • TNFR-2 fördert die Wundheilung und beeinflusst die Krebsentstehung. Sie finden sich auf regulatorischen T-Zellen (Tregs), auf CD8-T-Lymphozyten (Suppressorzellen), nicht dagegen auf CD4-T-Zellen (Helferzellen).  (3)Front Immunol. 2020 Nov 25;11:585880. DOI: 10.3389/fimmu.2020.585880  (4) J Clin Med. 2020 Oct 12;9(10):3267. DOI: 10.3390/jcm9103267. Je nach Zelltyp, auf dem TNFR2 exprimiert wird, fördert oder hemmt TNFR-2 Entzündungsreaktionen. (5)Cancers (Basel). 2022 May 25;14(11):2603. DOI: 10.3390/cancers14112603.

Bei rheumatischen Erkrankungen aktiviert TNF-alpha über diese Signalwege die Fibroblasten (Bindegewebszellen) und trägt so zum Fortschreiten (Progredienz) der Entzündung bei. Es fördert rheumatische Gelenkerosionen, Fibrosierungen (Vernarbungen) und Strikturen (Verkürzungen von Bändern und Gelenkkapseln). Die Unterdrückung von TNF-alpha führt in einem hohen Prozentsatz der Fälle zu einer Verbesserung der Symptomatik und hemmen die fortgesetzten Gelenkdestruktionen. (6)Cytokine. 2018 Jan;101:4-13. DOI: 10.1016/j.cyto.2016.09.001.

Bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten wird TNF-alpha durch Zellen des darmassoziierten Immunsystems (inkl. Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen, Endothelzellen) gebildet und führt zu einer lokalen Entzündung und vermehrten Undichtigkeit der Schleimhaut, was wiederum die Entzündung fördert. TNF-alph-Hemmer unterbrechen diesen Zirkel. (7)Am J Transl Res. 2021 Dec 15;13(12):13916-13930. PMCID: PMC8748125

Bezüglich Krebs spielt TNF-alpha eine bedeutende Rolle, so beim hepatozellulären Karzinom (Leberkrebs) (8)BMC Cancer. 2020 Nov 23;20(1):1134. doi: 10.1186/s12885-020-07606-6 oder beim Brustkrebs (9)Histopathology. 2008 Oct;53(4):381-8. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2008.03128.x. TNFR-2 fördert den “Immun-Escape” der Krebszellen, indem es verschiedene immunsuppressive Zelltypen stimuliert (regulatorische T-Zellen (Tregs) und myeloische Suppressorzellen (MDSCs) ). Andererseits wirkt TNFR2 auch antitumorös, indem es zytotoxische T-Zellen stimuliert, welche Tumorzellen zerstören können. TNFR-2 wird als mögliches Ziel einer gegen Krebs gerichteten Therapie angesehen. Die Entwicklung spezifischer gegen diesen Rezeptor gerichteter Therapien wird als aussichtsreich angesehen. (10)Cancers (Basel). 2022 May 25;14(11):2603. DOI: 10.3390/cancers14112603. (11)Cells. 2022 Jun 17;11(12):1952. DOI: 10.3390/cells11121952.

Indikationen

Für eine Therapie mit TNF-alpha-Antikörpern, wie Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab, kommen chronische und rezidivierend exacerbierende Entzündungsprozesse autoimmunologischer und nichtinfektiöser Genese in Betracht, so die rheumatoide Arthritis,  die Colitis ulcerosa und die Psoriasisarthritis. Unter der Therapie können verborgene Infektionen wieder aufblühen und schwerwiegende Komplikationen hervorrufen (Beispiel: Tuberkulose).

Hinsichtlich der Indikationen, Vorbedingungen und Überwachungsmaßnahmen, siehe bei den einzelnen Substanzen.

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Verweise

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