Medikamente / Rheumatische Krankheiten

Baricitinib

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Baricitinib ist ein Medikament zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Seine Wirksamkeit ist beispielsweise für die rheumatoide Arthritis und den Lupus erythematodes nachgewiesen worden. Es gehört zur Gruppe der Januskinase-Inhibitoren und wird oral verabreicht.

Substanz und Wirkprinzip

Die Substanz (LY3009104, ursprünglich INCB028050) ist ein Hemmstoff der Januskinasen (ein Januskinase-Inhibitor), der oral verabreicht wird. Januskinasen sind zentrale Schaltstellen in Signalwegen, die Entzündungsreaktionen im Körper regeln, und Angriffspunkte vieler proinflammatorischer Zytokine.

Es werden 4 Januskinasen unterschieden  (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2). Die niedermolekularen Januskinasehemmer, die sich teilweise noch in Entwicklung befinden, unterscheiden sich in ihrer Spezifität bezüglich dieser Enzymformen und führen damit zu unterschiedlichen Effekten. Baricitinib hemmt die Januskinasen JAK1 und JAK2 spezifisch und reversibel. Damit werden die Zytokine GMCSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), die Interleukine IL-6, IL-12 und IL-23 sowie Interferon-gamma in ihrer Wirkung unterdrückt. (Zu Entzündungsmediatoren siehe hier.) Alle diese Faktoren sind an der Entzündungsreaktion rheumatologischer Erkrankungen (wie der rheumatoiden Arthritis) beteiligt. (1)J Immunol. 2010 May 1; 184(9):5298-307 (2)Ann Rheum Dis. 2015 Feb;74(2):333-40. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206478.

Die Unterdrückung der Abwehr- und Entzündungsantworten des Immunsystems durch Baricitinib erfolgt durch folgende Wirkungen (3)Front Immunol. 2018 Jun 28;9:1510. doi: 10.3389/fimmu.2018.01510.:

  • eine Suppression der Expression von CD80/CD86 auf speziellen Monozyten,
  • die Bildung von Typ-1-Interferon durch spezielle Plasmazellen,
  • der Umwandlung von B-Lymphozyten in Plasmazellen und
  • der Produktion von IL-6 durch B-Lymphozyten sowie
  • der Proliferation von CD4+-T-Zellen.

Erfahrungen bei rheumatoider Arthritis

In einer Phase-IIb-Studie wurde Patienten mit rheumatoider Arthritis (rA), die nur unzureichend auf Methotrexat reagierten,  Baricitinib verabreicht. Die Patienten verbesserten sich; die ACR20-Antwort (20%ige Verbesserung nach ACR-Kriterien) der 4- und 8 mg-Gruppen zu Woche 12 lag bei 76 % (vs. 41 % unter Placebo) und die Verbesserung hielt über 24 Wochen an. An Nebenwirkungen und Komplikationen wurden vor allem wenige schwere Infektionen (inkl. Bronchitis, Pneumonie, Cholezystitis, alle erholten sich) (4)Ann Rheum Dis. 2015 Feb;74(2):333-40. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206478.

In einer Phase-III-Studie an 527 Patienten mit rA, die unzureichend auf Anti-TNF-alpha-Therapie und anderen biologischen DMARDs reagiert hatten, wurde mit Baricitinib eine deutliche Verbesserung erreicht: nach 12 Wochen wurde unter 4 mg ein ACR20 von 55 % erreicht (vs. 27 % unter Placebo). Nebenwirkungen wurden bei 77 % (vs. 64 % unter Placebo) beobachtet; davon lagen Infektionen bei 40 % (vs. 31 %). Ernsthafte Nebenwirkungen wurden bei 10 % (vs. 7 %) beobachtet. Neutrophile sanken gering, LDL und Serum-Kreatinin stiegen etwas. (5)N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1243-52. doi: 10.1056/NEJMoa1507247.

In einer Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf DMARDs ansprachen, brachten Dosierungen von 2 mg und 4 mg nach 12 Wochen eine Verbesserung bezüglich des Erreichens von ACR20 (62% vs. 39% unter Placebo). Die Raten an schweren Nebenwirkungen lag in beiden Armen bei 5%. Es wurden ein Abfall der weißen Blutkörperchen (Neutrophile) und ein Anstieg des HDL konstatiert. (6)Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):88-95. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210094.

Erfahrungen beim systemischen Lupus erythematodes

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (sLE) mit Gelenk- und Hautbeteiligung profitierten signifikant von 4 mg Baricitinib. Nach 24 Wochen waren die Symptome gemäß sLE-Aktivitätsindex (SLEDAI) bei 67 % der Patienten verschwunden. Unter den Nebenwirkungen befanden sich 6 % schwerwiegende (vs. 1 % unter Placebo), jedoch kein Todesfall. (7)The Lancet 2018; Volume 392, No. 10143, p222–231, 21 July 2018  DOI: … Continue reading

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Verweise

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