Pathophysiologie / Tumorkrankheiten

Mikrovesikel – Exosome

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Exosome sind Mikrovesikel, die von lebenden Zellen stamen und im Blut nachweisbar sind. Sie werden in besonders großer Menge von Tumorzellen und Blutplättchen in ihre Umgebung und in biologische Flüssigkeiten, wie Blut, Urin und Speichel abgegeben. Sie haben eine erhebliche Beachtung gewonnen, da sie biologische Funktionen ausüben, und da sie auch als Biomarker für Krankheiten, insbesondere von Tumoren, dienen können. Über eine Blutprobe (liquid biopsy) lassen sich ihre Inhaltsstoffe, die Mikro-RNA, testen. Exosome eröffnen vor allem neue Möglichkeiten der Tumordiagnostik. (1)J Thorac Dis. 2023 May 30;15(5):2616-2626. doi: 10.21037/jtd-23-398

→ Mikro-RNA
→ Liquid Biopsy

Das Wichtigste verständlich

Exosome sind kleinste Bläschen (Mikrovesikel), die von lebenden Zellen nach außen abgegeben werden (Exozytose), eine Vielzahl von Eiweißen und Ribonukleinsäure (RNA) enthalten und biologische Funktionen ausüben.

Besondere mircoRNA und mRNA von ausgeschleusten Vesikeln (Exosomen) aus Tumoren beispielsweise dienen dazu, das Tumorwachstum sowie die Absiedlung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) und deren Blutversorgung zu fördern. Andere Exosomen sind an dem Schutz kleiner Blutgefäße vor vorübergehender mangelhafter Sauerstoffversorgung oder am Schutz des Herzmuskeln bei zu starker Belastung beteiligt. Wiederum andere fördern die Gerinnselbildung bei Krebs.

Die Kenntnis dieser Mechanismen lässt Ansatzpunkte für neue Therapien erwarten (s. u.). Da bei verschiedenen Krankheiten unterschiedliche Exosome nachweisbar sind, erlangen sie diagnostische Bedeutung, z. B. in der Tumordiagnostik.

Herkunft

Exosome entstammen intrazellulären multivesikulären Körperchen, in denen sich 30- bis 200-nm-Vesikel abknospen (2)Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25(1):66-75, die durch Exozytose aus der Zelle in die umgebende interstitielle Flüssigkeit, ins Blut und in den Urin gelangen. (3)J Cell Biol. 1985 Sep;101(3):942-8

Exosom-Funktionen

Exosomale Mikrovesikel enthalten eine Vielzahl von Proteinen, DNA und RNA, vor allem mRNA und micro-RNA. (4)Semin Immunopathol. 2011 Sep;33(5):455-67 Sie üben darüber verschiedene Funktionen in der Zell-Zell-Kommunikation aus, indem sie Nachbarzellen oder auch entfernte Zellen des Körpers in ihrer Funktion beeinflussen. Es wird angenommen, dass sich durch Beeinflussung solcher Interaktionen neue therapeutische Konzepte entwickeln lassen. (5)Physiology (Bethesda). 2019 May 1;34(3):169-177. DOI: 10.1152/physiol.00045.2018

  • Bestimmte Inhaltsstoffe von Mikrovesikel fördern das Tumorwachstum und die Metastasenbildung. (6)Dev Cell. 2019 May 6;49(3):347-360. doi: 10.1016/j.devcel.2019.04.011 (7)Int J Mol Sci. 2022 Jun 24;23(13):7024. doi: 10.3390/ijms23137024 Sie erhöhen bei Krebspatienten die Thromboseneigung.
  • Beim Glioblastom wurde beobachtet, dass Mikrovesikel aus dem Tumor die eigene Tumorproliferation stimulieren. (8)Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1470-6. doi: 10.1038/ncb1800.
  • Mikrovesikel aus endothelialen Vorläuferzellen fördern die Gefäßneubildung (Angiogenese), wie beispielsweise in transplantierten menschlichen Pankreasinseln.
  • Endotheliale Vorläuferzellen produzieren Mikrovesikel, welche Herzmuskelzellen vor Hypertrophie und Apoptose schützen. (9)J Cardiovasc Transl Res. 2021 Apr;14(2):195-212. doi: 10.1007/s12265-020-10040-5
  • Mikrovesikel aus Endothelzellen schützen andere Endothelzellen vor einer Schädigung und Fehlfunktion, die durch eine Reoxigenierung nach Hypoxie ausgelöst wird. (10)Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:572729
  • Bei der nächtlichen Hämoglobinurie wird die erhöhte Thromboseneigung zum Teil auf die Wirkung extrazellulärer Vesikel zurückgeführt. (11)Sci Rep. 2019 Mar 5;9(1):3611. doi: 10.1038/s41598-019-40453-5

Diagnostische Perspektive

Die in Exosomen nachweisbaren microRNA (miRNA) können sich als Biomarker für verschiedene Krankheiten und insbesondere für Tumore eignen. (12)Cell Adh Migr. 2017 Mar 4;11(2):173-186. doi: 10.1080/19336918.2016.1276694

  • Im Serum von Leberkranken finden sich besonders hohe Konzentrationen verschiedener microRNA. (13)Clin Sci (Lond). 2011 Mar;120(5):183-93
    • miR-12 wird im Serum besonders hoch angetroffen, wenn ein HCC vorliegt. Wie genauere Untersuchungen zeigen, sind diese microRNA nicht im Serum gelöst, sondern befinden sich in Mikrovesikeln (Exosomen). (14)Front Oncol. 2022 May 25;12:884369. doi: 10.3389/fonc.2022.884369
    • verschiedene miR (so beispielsweise miR-122) werden bei einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) im Serum (verpackt in Mikrovesikel) je nach Grad der Steatose erhöht gefunden. (15)World J Hepatol. 2015 Feb 27;7(2):226-34
  • Andere microRNA indizieren das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms. (16)World J Gastrointest Oncol. 2014 Jan 15;6(1):22-33
  • Auch bei anderen Tumoren, wie Darmkrebs, Brustkrebs, Kopf-Hals-Tumoren oder Glioblastomen wurde eine Assoziation mit der Erhöhung bestimmter microRNA gefunden, die wahrscheinlich überwiegend über Exosome ins Blut gelangen. (17)Curr Opin Oncol. 2013 Jan;25(1):66-75 Im Fall von Brustkrebs vermag die Exosom-Analyse die familiäre von der sporadischen Form zu unterscheiden (18)PLoS One. 2014; 9(7):e101656 sowie Relapsgefährdete frühzeitig zu identifizieren. (19)PLoS One. 2014 Mar 14;9(3):e91884
  • Exosom-assoziierte microRNA finden sich im Urin bei bestimmten Nierenerkrankungen erhöht. (20)Front Cell Dev Biol. 2015 Oct 20;3:65. DOI: 10.3389/fcell.2015.00065. So kann es beim Nierenzellkarzinom als diagnostischer Marker verwendet werden. (21)Oncol Lett. 2018 Aug;16(2):1666-1674. doi: 10.3892/ol.2018.8874

Verweise

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