Krebs / Pathophysiologie

Caspasen

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Caspasen und programmierter Zelltod

Caspasen gehören zu einer Enzymfamilie, die beim programmierten, geordneten Zelltod (Apoptose) eine entscheidende Rolle spielen. Die Fähigkeit zu einem geordneten Zelluntergang bedeutet für den Körper eine Möglichkeit, wie er sich von nicht mehr benötigten oder krankhaften und nicht mehr reparierbaren Zellen entledigt. Die Apoptose ermöglicht beispielsweise in der embryonalen Entwicklungsphase eine ständige Umformung und Remodellierung von Körperteilen und Organen (z. B. Herz, Knochen, Blutgefäße). Bei der Wundheilung sowie bei der Altersinvolution spielt die Entfernung nicht mehr benötigter Zellen ebenfalls eine bedeutende Rolle. Eine Beeinflussung der Caspaseaktivität und über sie der Apoptose verspricht neue Therapieansätze für viele Krankheiten, inklusive mancher Krebsarten.

→ Programmierter Zelltod (Apoptose)

Typen

Beim Menschen sind 12 verschiedene Caspasen bekannt, die unterschiedliche Substratspezifitäten haben. Sie werden durch intrinsische oder extrinsische Signale aktiviert und zerkleinern Proteine der Zelle so, dass die Bruchstücke wiederverwertet werden können. Es handelt sich um Aspartat-spezifische Cysteinproteasen. Sie sind Mitglieder der Familie der Interleukin-1beta-umwandelnden Enzyme und bilden ein Caspase-Kaskaden-System.

Die Aktivierung und Funktion der Caspasen werden durch verschiedene Proteine reguliert, wie z. B. durch das Apoptose-Inhibitor-Protein, Proteine der Bcl-2-Familie, Calpain und Kalzium. (1)Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008 Sep;151(1):10-27. doi: 10.1016/j.cbpb.2008.05.010 (2)Cell Death Differ. 2017 Aug;24(8):1380-1389. doi: 10.1038/cdd.2017.44

Caspase-Hemmung

Caspasen leiten die apoptotische Zellauflösung ein (s. o.).  Ihre Hemmung führt zur Verminderung der geordneten Zellzersetzung. Dies kann zur Behandlung von Krankheiten ausgenutzt werden, bei denen eine überschießende Zellabräumung auftritt und ihr Fortschreiten fördert.

Beispiel Leberzirrhose: Eine Caspase-Hemmung führt zu einer Verbesserung der Leberfunktion. (3)Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun 15. pii: S1542-3565(18)30622-0. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.012. (4)J Hepatol. 2021 Feb;74(2):274-282. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.029 Der Caspasehemmer Emricasan reduzierte in einer Studie bei Patienten mit Fettleberhepatitis die ALAT-Werte im Vergleich zu Placebo innerhalb von 7 Tagen signifikant (5)Aliment Pharmacol Ther. 2019 Jan;49(1):64-73. doi: 10.1111/apt.15030.. Bei einer progredienten Leberzirrhose ließ sich auch die zirrhrosebedingte portale Hypertension bessern (6)Hepatology. 2019 Feb;69(2):717-728. doi: 10.1002/hep.30199..

Caspasen und Krebstherapie

Ansätze zur Krebstherapie zielen auf die Aktivierung des apoptotischen Weges ab. Allerdings können apoptotische Zellen auch Wachstumssignale abgeben, um die Vermehrung benachbarter Zellen anzuregen. Dies hat zwar den Vorteil, dass eine Geweberegeneration (im Sinne einer Heilung bei Defekten) in Gang gebracht werden kann. Sie hat aber auch einen möglichen Nachteil: Sie kann eine Resistenz von Tumoren gegenüber Chemo- und Strahlentherapie fördern. Damit ist ein Eingriff in die Aktivität von Caspasen differenziert zu betrachten. (7)Cancer Metastasis Rev. 2018 Sep;37(2-3):227-236. doi: 10.1007/s10555-018-9736-y

Phytopharmaka erhöhen die Caspase-Wirkung: Curcumin erhöht in einer Kolonkarzinom-Zellinie die genetische Expression von Casp 3 und Casp 8 und fördert damit die geordnete Selbstzerstörung (Apoptose) dieser Zellen (8)Mol Biol Rep. 2022 Feb;49(2):1351-1360. Ein ähnlicher Effekt wurde für Resveratrol und Epigallocatechingallat und für weitere Pflanzenextrakte gefunden. (9)Life (Basel). 2023 Jan 17;13(2):261. doi: 10.3390/life13020261 (10)Medicina (Kaunas). 2023 Jul 27;59(8):1376. doi: 10.3390/medicina59081376

CASP4 fördert die Tumorangiogenese und die Migration von Krebszellen und damit die Metastasenbildung. Eine hohe Expressionsrate von CASP4 in Krebszellen gilt als schlechter prognostischer Faktor.  (11)Sci. Rep. 2018;8:17705. doi: 10.1038/s41598-018-35792-8

→ Mehr dazu siehe unter Apoptose und unter Störung der Apoptose bei Krebs.

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Verweise

Zum Inhaltsverzeichnis 

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