Blutkrankheiten / Tumorkrankheiten

Chronisch lymphatische Leukämie

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Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL, auch: chronisch lymphozytische Leukämie) ist ein Blutkrebs, bei dem sich spezielle weiße Blutkörperchen, die Lymphozyten, unkontrolliert vermehren. Sie gehört zu den lymphoproliferativen Krankheiten und geht mit Lymphknotenvergrößerungen einher.

Entstehung

Die Entwicklung einer CLL geht von einer anfänglichen monoklonalen B-Lymphozytose (MBL) aus. Sie ist definiert als das Vorhandensein einer klonalen B-Zellpopulation im peripheren Blut von < 5 × 109 B-Lymphozyten / l ohne Anzeichen einer Malignität. Basierend auf der Anzahl der klonalen B-Zellen wird eine MBL unterteilt in eine solche

  • mit niedriger Anzahl (< 0,5 × 109 / l) und eine
  • mit hoher Anzahl (> 0,5 × 109 / l).

Eine MBL ist mit einer Prävalenz von 12% in der gesunden Bevölkerung vorhanden. Aus ihr entwickelt sich in nur 1 – 2 % der Fälle jährlich eine offene CLL / Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). (1)Mol Clin Oncol. 2018 Sep;9(3):347-349. DOI: 10.3892/mco.2018.1682.

CLL/SLL

Die chronisch lymphozytische Leukämie (Small Lymphocytic Lymphoma, CLL/SLL) ist eine Sonderform. Es handelt sich um eine Störung reifer B-Lymphozyten, die immunologisch inkompetent sind. Die zirkulierenden B-Lymphozyten (> 5 × 103/ µl ) weisen einen spezifischen Phänotyp (CD19, CD5, CD23, CD43 und CD200) auf. Die Expression von CD20, CD79b und des Oberflächen-Immunglobulins ist schwach. Proliferation und Überleben der CLL-Zellen werden über die Aktivierung von B-Zell-Rezeptor- und Kernfaktor-κB-Signalwegen (NF-kB signal pathway) gefördert. (2)Mol Clin Oncol. 2018 Sep;9(3):347-349. DOI: 10.3892/mco.2018.1682. Epub 2018 Jul 19. PMID: … Continue reading

CLL

Ursprung der CLL ist ein von einer entarteten lymphatischen Zelle ausgehender Zellklon, der anfangs weitgehend funktionstüchtige und weitgehend normal aussehende Zellen bildet.

Die Ursachen für die Entstehung der CLL sind unbekannt.

  • Eine genetische Prädisposition (familiäre Häufung, seltene Erkrankung bei Ostasiaten) gilt als eine der Risiken. (3)Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2444. doi: 10.1038/s41598-019-38879-y. (4)Blood. 2015 Nov 12;126(20):2265-73. doi: 10.1182/blood-2015-04-537498. Eine gemeinsame Prädisposition besteht mit dem multiplen Myelom. (5)Blood Cancer J. 2018 Dec 21;9(1):1. doi: 10.1038/s41408-018-0162-8. Eine Dysregulation von immunitätsbestimmenden Genen gehört zu den CLL-Prädispositionen. (6)Nat Commun. 2017 Feb 6;8:14175. doi: 10.1038/ncomms14175.
  • Umweltfaktoren sind als Auslöser wahrscheinlich gemacht worden: I ist die Inzidenz lymphatischer Erkrankungen erhöht. Spezielle Mittel zur Schädlingsbekämpfung werden dafür verantwortlich gemacht.
    • Insektizide werden für eine Erhöhung des Risikos in der Nähe von Farmen verantwortlich gemacht. (7)Environmental Research Volume 133, August 2014, Pages 353-361 … Continue reading
    • Als risikoerhöhend werden auch Haushaltsinsektizide betrachtet. (8)Annals of Epidemiology Volume 25, Issue 11, November 2015, Pages 803-810.e4 … Continue reading
    • Hochenergetische Strahlen, wie sie nach Atombombenexplosionen oder Atommeilerschmelzen auftraten, führten zu einer deutlich erhöhten Lymphom-Inzidenz. Das Risiko war selbst nach 55 Jahren noch erhöht. (9)Exp Oncol. 2015 Jun;37(2):89-93. (10)Environmental Research Volume 130, April 2014, Pages 43-50

Die Proliferation startet wahrscheinlich im Knochenmark mit Ausbreitung der entarteten Zellen über das Blut in Lymphknoten und Milz.

Abb.: Kleine Blutpunkte in der Haut bei Mangel an Blutplättchen (Thrombopenie). Sie können ein Hinweis auf eine Knochenmarkkrankheit sein.

Das Wachstum der entarteten Zellen im Knochenmark verdrängt die normale Blutbildung, was im Spätstadium zur Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie führt. Es kommt zu einer Abwehrschwäche (z. T. bedingt durch die Granulozytopenie) und durch den Mangel an Blutplättchen zu einer allgemeinen Blutungsneigung.

Zur Abwehrschwäche trägt insbesondere die pathologischen Funktion der schließlich überwiegenden pathologischen Lymphozyten bei. Sie produzieren keine funktionsfähigen Gammaglobuline (Immunglobuline). In der Eiweißelektrophorese findet sich eine Hypogammaglobulinämie. Die pathologischen lymphozytären Reaktionen führen zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit sowie einer Neigung zu Autoimmunkrankheiten. Bei einer CLL tritt gehäuft eine autoimmunhämolytische Anämie und eine Immunthrombozytopenie auf.

Rolle von Bruton’s Tyrosinkinase

Bruton’s Tyrosinkinase ist eine Kinase, die in den Signalwegen von B-Lymphozyten eine besondere Rolle spielt. Sie wird von B-Zell-Antigenrezeptor (BCR) der Zellmembrann angesteuert. Diese Kinase ist für das Überleben von normalen und von entarteten B-Zellen von ausschlaggebender Bedeutung. Eine genetische Mutation der BTK führt zu einem Mangel und einer Unterfunktion der B-Lymphozyten, der X-chromosomalen Agammaglobulinämie (XLA). So kam der Gedanke auf, die BTK bei einem B-Zell-Lymphom zu hemmen; es wurden und werden BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib entwickelt, die einen bedeutenden Platz im Therapiespektrum der CLL erlangt haben. (11)Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):57. DOI: 10.1186/s12943-018-0779-z. Erratum in: Mol Cancer. 2019 Apr … Continue reading

Rolle von Interferonen

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist durch die besondere Vermehrung abnormaler CD5-positiver B-Lymphozyten gekennzeichnet, die dem apoptotischen Zelltod entgehen. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von Interferon (IFN)-Rezeptoren der CLL-Zellen an ihrem Überleben beteiligt ist. Denn Interferone vom Typ I und II fördern das Überleben solcher primärer CLL-Zellen, indem sie dem mitochondrialen (intrinsischen) Apoptoseweg (über STAT3 und Mcl-1) entgegenwirken. Entsprechend verringert die Blockade des STAT3 / Mcl-1-Weges durch pharmakologische Inhibitoren gegen STAT3, TYK2 (für IFN vom Typ I) oder JAK2 (für IFN vom Typ II) das Überleben der malignen CLL-Zellen deutlich. Die Entwicklung von Inhibitoren des STAT3-Mcl-1-Signalwegs eröffnet eine neue Therapieoption. (12)Biomedicines. 2021 Feb 13;9(2):188. DOI: 10.3390/biomedicines9020188. PMID: 33668421; PMCID: … Continue reading

Formen

Folgende Formen der CLL können unterschieden werden:

  • chronische B-Zell-Leukämie, B-CLL (häufigste Form, die Zellen exprimieren CD5 und CD23 auf ihrer Oberfläche),
  • chronische T-Zell-Leukämie, T-CLL (selten),
  • Sézary-Syndrom (kutanes T-Zell-Lymphom),
  • Haarzell-Leukämie (haben Zytoplasmaausläufer).

Klinik

Die chronisch lymphatische Leukämie tritt vorwiegend in der zweiten Lebenshälfte auf; der Altersgipfel liegt bei >60 Jahren. Verhältnis Männer:Frauen = 2:1.

Symptomatik: Sie beginnt schleichend mit Abgeschlagenheit und Müdigkeit, Leistungsabfall, Infektneigung und B-Symptomatik (Leistungsabfall, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Fieber).

Körperliche Untersuchung: Lymphknotenvergrößerungen, oft Splenomegalie, manchmal auch Hepatomegalie. Blässe. Es besteht eine Neigung zu Infekten (u.a. Pilze, Herpes zoster, opportunistische Infektionen wie Pneumozystis carinii oder Listerien) (wegen Hypogammaglobulinämie und Granulozytopenie) und eine Neigung, ein Zweitmalignom zu entwickeln. Es muss also auch nach solchen Komplikationen gesucht werden.

Stadien der CLL

Die chronisch lymphatische Leukaemie verläuft in verschiedenen Stadien. Eine gebräuchliche Einteilung ist die nach RAI:

Klinisches Stadium Befunde
O Periphere Lymphozytose (absolut > 10.000/ml), im Knochenmark >30% Lymphozyten
I Zusätzlich vergrößerte Lymphknoten
II Zusätzlich Spleno- bzw. Hepatomegalie
III Zusätzlich Anämie <11g/dl
IV Zusätzlich Thrombozytopenie < 100-000/ml

Prognose

CLL-Patienten mit einem höheren Grad an somatischen Mutationen im variablen Teils des Immunglobulin-Schwerketten-Gens (IGHV, mehr als 2% von der Keimbahnsequenz) haben ein längeres Gesamtüberleben. Es wurde ein mittleres Überleben von> 20 Jahren festgestellt, während zu Patienten mit nicht mutiertem IGHV, die ein mittleres Überleben von von 8 Jahren aufwiesen. (13)Blood. 1999 Sep 15; 94(6):1840-7. (14)Blood. 1999 Sep 15; 94(6):1848-54. Inzwischen lassen sich die Prognosen gemäß der zugrunde liegenden genetischen Alterationen genauer differenzieren: (15) 2018 Oct 3;8(10):93. doi: 10.1038/s41408-018-0131-2. del17p13 ~ 3 Jahre, del11q23 ~ 6,5 Jahre, Trisomie 12 um 9,2 Jahre, negative FISH (fluorescence in situ hybridization) um 9,5 Jahre und del13q14 um 11 Jahre.. (16)N Engl J Med. 2000 Dec 28; 343(26):1910-6.

Die Prognose scheint sich durch neue Therapiemethoden deutlich zu verbessern (s. u.).

Diagnostik

Die chronisch lymphatische Leukämie macht sich meist zuerst durch einen unerklärten Leistungsknick oder eine Blutungsneigung bemerkbar; es werden bei der klinischen Untersuchung Lymphknotenvergrößerungen gefunden, und laborchemisch imponiert eine Anämie. Folgende Untersuchungen führen zur Diagnose:

  • Knochenmarkpunktion (Beckenkammbiopsie): >30 % Lymphozyten. Aus dem Punktat werden immunologische und genetische Fingerprints angefertigt, die helfen, den Typ der CLL einzuordnen und die Therapie festzulegen.

Die Diagnostik zur Therapie-Kontrolle einer CLL hat zu berücksichtigen, dass 4 % bis 20 % der behandelten CLL-Patienten eine Transformation in hochgradig maligne Lymphome durchmachen (Richter-Transformation). Eine maligne Transformation lässt sich vermuten, wenn neu Fieber, eine Hyperkalzämie und fokale Lymphknotenvergrößerungen auftreten. Meist handelt es sich um diffuse großzellige B-cell-Lymphome. (17)Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):256-263. doi: … Continue reading Ein Anstieg der weißen Blutkörperchen im peripheren Blut macht darauf aufmerksam, und eine immunologische Differenzierung der Lymphozyten bestätigt den Verdacht; eine erneute Knochenmarksdiagnostik kann notwendig werden. Eine klonale Transformation zu hochmalignen Zellen bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) kommt im Rahmen einer Chemotherapie gehäuft vor (18)Nature. 2015;526:525–530 (19)Leukemia. 2017 Mar;31(3):734-738.

Therapie

Die Behandlung ist oft nur symptomatisch und nicht kurativ möglich. Auch wenn durch eine Chemotherapie Komplikationen beherrscht werden, so ändert sich die Lebenserwartung kaum. Sie betrug unter Chemotherapie nach Diagnosestellung im Stadium 0-II etwa 10 Jahre. Zu den therapeutischen Optionen gehören

  • Zytostatika (Alkylanzien, Fludarabin u.a.),
  • Prednisolon (besonders bei immunologischen Begleiterkrankungen,
  • Interferon-alpha (bei der Haarzell-Leukämie),
  • Strahlentherapie (gelegentlich zur palliativen Behandlung von Lymphknotenpaketen und einer Milz- und Leberbeteiligung)
  • Lenalidomid (Revlimid®), ein Thalidomid-Analogon mit immunmodulatorischer Wirksamkeit scheint eine gewisse Wirksamkeit bei der chronisch lymphatischen Leukämie zu entfalten.

Die Behandlungserfolge und Prognose haben sich durch neue Biologika erheblich verbessert (s.u.).

Gezielte Angriffe auf Signalwege

Ibrutinib: Ibrutinib gehört zu den bei der CLL wirksamsten neuen Medikamenten. Es ist ein Inhibitor der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK-Hemmer). BTK vermittelt die Signalübermittlung vom B-Zell-Rezeptor der Oberfläche der Lymphozyten ins Zellinnere, um dort eine übermäßige Selbstzerstörung (Apoptose) zu verhindern. Bei der CML ist die ABL-Tyrosinkinase dauerhaft aktiviert (überexprimiert). Ihre Hemmung durch Ibrutinib hilft, die Apoptosefunktion wieder anzuheben.

Studie: Ibrutinib verbessert die Wirkung einer Behandlung mit Bendamustin plus Rituximab deutlich. Das progressionsfreie Überleben lag in der Ibrutinibgruppe nach im Mittel 18 Monaten bei 79% vs. 24% in der Placebogruppe (20)Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):200-211. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00465-9.

Bendamustin, Rituximab, Ibrutinib: Eine häufig verwendete Kombination besteht aus Bendamustin (ein DNA und RNA alkylierendes Chemotherapeutikum) und Rituximab (Anti-CD20-Antikörper, gegen CD20 auf der Lymphozytenoberfläche). Eine Studie vergleicht die Wirkung einer Erstbehandlung mit Bendamustin plus Rituximab bei älteren CLL-Patienten mit einer Monotherapie mit Ibrutinib und mit der Kombination von Ibrutinib plus Rituximab. Die Regime mit Ibrutinib waren bezüglich progressionsfreiem Überleben nach 2 Jahren mit 87% und 88% vs. 74% überlegen. (21)N Engl J Med 2018; 379:2517-2528 DOI: 10.1056/NEJMoa1812836

Idelalisib (ein PI3Kδ-Inhibitor, moduliert die regulatorische und Effektor-T-Zelldifferenzierung und -funktion (22)Leukemia. 2018 Dec 20. doi: 10.1038/s41375-018-0318-3. ) in Kombination mit Bendamustin plus Rituximab verbesserte bei therapieresistenten Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab alleine. Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich auf fast das Doppelte  (rechnerisch 20,8 vs. 11,1 Monate) während einer mittleren Beobachtung von etwa 14 Monaten (die Studie wurde wegen überragender Effizienz vorzeitig entblindet). (23)Lancet Oncol. 2017 Mar; 18(3): 297–311. Published online 2017 Jan 28. … Continue reading

Venetoclax und Kombinationen: Studien zeigen eine hohe Erfolgsquote von Medikamentenkombinationen, die von den verschiedenen Seiten die Selbststerörungsfunktion der CLL/SLL-Zellen stärken. Venetoclax ist ein Bcl-2-Hemmer. Bcl-2 ist ein Protein, das die Apoptose unterdrückt. Es ist bei CLL überexprimiert. Nebenwirkungen von Venetoclax sind meistens hämatologisch: Thrombozytopenie und Neutropenie; auch Verstopfung und Appetitmangel. (24)Jpn J Clin Oncol. 2022 Jan 3;52(1):29-38. doi: 10.1093/jjco/hyab170. Seine Kombibation mit Ibrutinib (s. o.) ist hoch effizient. Zur Venetoclax-Wirkung in Studien siehe hier.

Beobachtung der Immunkompetenz

CLL-Patienten haben ein hohes Risiko für Infektionen jeder Art und für Zweittumore. Impfungen sind meist nur beschränkt wirksam. Bezüglich Zweittumore ist die Funktion des Immmunsystems bezüglich der Eliminierung von entarteten Zellen zu berücksichtigen. Es muss Wert auf eine kontinuierliche Testung zur rechtzeitigen Erkennung und auf Vorbeugung gelegt werden. (25)Hematol Oncol Clin North Am. 2021 Aug;35(4):827-845. DOI: 10.1016/j.hoc.2021.03.010. Epub 2021 May … Continue reading (26)Cancers (Basel). 2021 Jul 30;13(15):3856. DOI: 10.3390/cancers13153856. PMID: 34359757; PMCID: … Continue reading

Neue Entwicklungen

Neue Entwicklungen erweitern das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten. Studien müssen den Effekt auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben nachweisen: (27)Blood Cancer J. 2018 Oct 3;8(10):93. doi: 10.1038/s41408-018-0131-2.

  • Venetoclax: Dies ist ein selektiver, oral bioverfügbarer BCL-2-Inhibitor (Hemmer von B-cell lymphoma 2), der bei rezidivierter oder refraktärer CLL wirksam ist. (28)Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):65-75. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30909-9. Langzeitstudien werden erwartet.
    • Die Kombination von Venetoclax und Ibrutinib erbrachte bei einer CLL (mindestens ein Kriterium von: Chromosome-17p-Deletion, mutiertes TP53, Chromosome-11q-Deletion, unmutiertes IGHV) eine vollständige Remission in 88% der Fälle. (29)N Engl J Med 2019; 380:2095-2103 DOI: 10.1056/NEJMoa1900574 Dies wird als Meilenstein in der Behandlung der CLL angesehen. (30)N Engl J Med 2019; 380:2169-2171 DOI: 10.1056/NEJMe1904362
    • In einer Studie an 523 Patienten wurde die Hälfte mit Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab (FCR), die andre Hälfte mit Ibrutinib-Venetoclax behandelt; die Venetoclax-Behandlung erfolgte bis zu 6 Jahre lang. Ibrutinib-Venetoclax war FCR deutlich überlegen. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 43,7 Monaten starben nur 9 vs. 25 Patienten. Nach 5 Jahren Ibrutinib-Venetoclax-Therapie hatten 65,9 % der Patienten keine messbare Resterkrankung im Knochenmark und 92,7 % keine im peripheren Blut (31)N Engl J Med. 2024 Jan 25;390(4):326-337. DOI: 10.1056/NEJMoa2310063.
  • Monoclonale Anti-CD20-Antikörper der nächsten Generation (wie Obinutuzumab; relativ hohe Nebenwirkungsraten, Studien stehen aus (32)Blood. 2016 Jan 7;127(1):79-86. doi: 10.1182/blood-2015-03-634394 )
  • Die Kombination von Ibrutinib und Rituximab hat sich in einer Studie als günstiger erwiesen als die Kombination aus Chemotherapie plus Rituximab. Bei Erkrankten unter 70 Jahren lag das Gesamtüberleben unter dieser Kombination nach etwa 3 Jahren bei 99 % vs. 91,5 % unter dem bis dato gängigen Regime aus Chemotherapie (Fludarabin, Cyclophosphamid) plus Rituximab. Davon waren 89 % sogar progressionsfrei (ohne Krankheitsfortschritt) geblieben (vs. 73%). Die Komplikationsrate durch schwere bakterielle Infektionen lag mit 10% (vs. 20%) deutlich niedriger. (33)N Engl J Med 2019; 381:432-443 DOI: 10.1056/NEJMoa1817073

Ein Vorschlag zum Procedere 2022 lautet: “Nur Patienten mit aktiver oder symptomatischer Erkrankung oder mit fortgeschrittenem …Stadium benötigen eine Therapie. Wenn eine Behandlung angezeigt ist, gibt es mehrere …Optionen:

  • eine Kombination des B-Zell-Lymphom-2 (BCL2)-Inhibitors Venetoclax mit Obinutuzumab,
  • eine Monotherapie mit Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) wie Ibrutinib und Acalabrutinib oder
  • eine Chemoimmuntherapie.

Bei einem Rückfall kann die Erstbehandlung wiederholt werden, wenn das behandlungsfreie Intervall 3 Jahre überschreitet. Tritt die Krankheit früher wieder auf, sollte die Therapie auf ein alternatives Regime umgestellt werden.” (34)Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1679-1705. DOI: 10.1002/ajh.26367

Weitere Entwicklung: Eine Studie zu einer zeitlich begrenzten rein oralen Erstlinien-Behandlung eine CLL mit Ibrutinib (3 Zyklen Einleitung und danach 12 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax) zeigte sehr gute Ergebnisse selbst bei Hochrisikopatienten (innerhalb 28 Monaten CR 55%, uMDR 77 %). (CR = complete response, uMDR = undetectable minimal residual disease) (35)Blood. 2022 Jun 2;139(22):3278-3289. DOI: 10.1182/blood.2021014488 Erklärung: Ibrutinib mobilisiert die CLL-Zellen aus ihren Verstecken (lymphatische Gewebe) und Venetoclax bewirkt anschließend ihre Selbstzerstörung (Apoptose).

Neue Erstlinientherapie: Eine Studie (NEJM, Mai 2023) zeigt, dass von 4 Erstlinienregimen, die gegeneinander getestet wurden, die Kombination Venetoclax–Obinutuzumab mit oder ohne Ibrutinib am besten abschnitt. Nach 15 Monaten war der Prozentsatz der Patienten mit nicht nachweisbarer Erkrankung in der Venetoclax-Obinutuzumab-Gruppe (86,5%) und in der Venetoclax-Obinutuzumab-Ibrutinib-Gruppe (92,2 %) deutlich höher als in der Chemoimmuntherapie-Gruppe (52,0 %) und in der Venetoclax-Rituximab-Gruppe (57,0 %). (36)N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1739-1754. DOI: 10.1056/NEJMoa2213093.

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Verweise

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